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Im Blickpunkt

HPV-IMPFUNG: NEUE ALTERSEMPFEHLUNG DER STIKO

Seit unserer letzten Stellungnahme zur Impfung gegen humane Papillomviren (HPV; CERVARIX, GARDASIL; a-t 2011; 42: 95-7) sind mehrere epidemiologische Studien erschienen, die den Kenntnisstand hinsichtlich der Immunisierung junger Mädchen ergänzen. Kohorten- und Fallkontrollstudien aus Dänemark, Schottland oder Australien weisen auf ein verringertes Risiko höhergradiger Dysplasien im Bereich des Gebärmutterhalses bei Geimpften im Vergleich zu Ungeimpften hin.1-3 Das Gleiche gilt für Genitalwarzen nach Impfung mit der quadrivalenten Vakzine GARDASIL.4 Gleichzeitig scheint die Immunisierung, soweit bislang vorliegende epidemiologische Untersuchungen erkennen lassen, keine langfristigen Schäden hervorzurufen. Speziell zu Autoimmun- und demyelinisierenden Erkrankungen einschließlich Multipler Sklerose liegen inzwischen mehrere Studien vor, in denen sich keine Risikosteigerung ergibt.5-7

STIKO: Impfung für Mädchen ab 9 Jahren empfohlen

Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt seit August 2014 die HPV-Impfung bereits für Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren. Versäumte Impfungen können weiterhin bis zum vollendeten 18. Lebensjahr nachgeholt werden.8 Die Impfserie sollte vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen sein, da genitale HPV-Infektionen hauptsächlich durch Sexualkontakte übertragen werden und die Immunisierung nicht vor Erkrankungen durch vorbestehende Infektionen schützt.8-10 Begründet wird das Vorziehen des Impfalters - bislang waren Mädchen zwischen 12 und 17 Jahren die Zielgruppe - zum einen damit, dass derzeit zu wenig und zu spät geimpft wird. Die Impfquote junger Frauen im Alter von 17 Jahren wird auf maximal 50% geschätzt. Zudem wird vermutet, dass bei einem Großteil der Geimpften die Impfserie nicht vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen war. Allerdings ist die Datenlage sowohl zu den Impfraten bei Jugendlichen in Deutschland als auch zur Frage, ob geimpfte Mädchen zum Zeitpunkt der HPV-Impfung bereits sexuelle Kontakte hatten, sehr lückenhaft.9,10

Zum anderen hält die STIKO eine Vorverlagerung des Impfalters für gerechtfertigt, da - anders als 2007 bei der Aufnahme der HPV-Impfung in das Standardimpfprogramm - nach Ansicht der Kommission inzwischen Daten aus Langzeitnachbeobachtungen vorliegen, die keine Hinweise auf ein Nachlassen des Impfschutzes erkennen lassen.9,10 Mitglieder des Robert Koch-Instituts (RKI) und der STIKO haben dazu eigens in einer systematischen Übersicht11 die Effektivität der HPV-Impfung in Kurzzeit- (unter 5 Jahre Nachbeobachtung) und Langzeitstudien (mindestens 5 Jahre Nachbeobachtung) hinsichtlich inzidenter und persistierender Infektionen mit HPV 16 und/oder 18 sowie höhergradiger Zervixdysplasien (CIN2+, CIN3+) metaanalytisch ausgewertet. Allerdings enthält die Arbeit, die zeitgleich mit der Publikation der "wissenschaftlichen" Begründung10 für die geänderte Empfehlung im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht wurde, eine Reihe eklatanter Mängel (siehe Kasten). Dies weckt Erinnerungen an die absurden Annahmen im Zusammenhang mit der ersten Begründung der STIKO für ihre HPV-Impfempfehlung ( a-t 2009; 40: 61-2 und 2008; 39: 125) sowie an die "hemdsärmeligen Berechnungen" des RKI zum Nutzen der Grippeimpfung (vgl. a-t 2008; 39: 101-2). Für die Beantwortung der wichtigen Frage, ob die Effektivität der Immunisierung gegen HPV im Laufe der Zeit abnimmt, ist die Analyse daher wenig hilfreich. In den beiden für die Langzeitnachbeobachtung herangezogenen Extensionsstudien12,13 werden innerhalb eines Zeitraums von fünf bzw. sieben Jahren nach der ersten Impfung zwar keine Zervixdysplasien beobachtet, die mit den in den Vakzinen enthaltenen HPV-Typen 16 oder 18 assoziiert sind.* Die Datenbasis ist mit insgesamt etwa 300 geimpften Frauen allerdings klein, und an beiden Untersuchungen nehmen jeweils deutlich weniger als 50% der ursprünglich randomisierten Frauen teil, was Verzerrungen (Bias) begünstigt. Die Qualität der Evidenz für die Langzeitnachbeobachtung wird von den Autoren der Metaanalyse daher zu Recht als "niedrig bis sehr niedrig"11 bezeichnet. In der Begründung der STIKO10 bleibt diese gravierende Einschränkung jedoch unerwähnt.

* In einer der beiden Extensionsstudien12 werden auch nach mittlerem Follow-up von 7,9 Jahren14 bzw. 8,9 Jahren15 bei geimpften Frauen keine mit HPV 16 oder 18 assoziierten Zervixläsionen entdeckt.

2-Dosis-Schema für Mädchen?

Es dürfte kein Zufall sein, dass die neue Altersempfehlung der STIKO gerade jetzt kommt: Vor wenigen Monaten wurde in Europa für beide Impfstoffe für eben diese Altersgruppe (CERVARIX: 9 bis 14 Jahre, GARDASIL: 9 bis 13 Jahre) ein neues Dosierungsschema mit nur zwei Impfungen im Abstand von sechs Monaten zugelassen. Das 3-Dosis-Schema darf aber auch bei ihnen weiter verwendet werden.16,17 In der maßgeblichen Studie mit GARDASIL18 schneidet das 2-Dosen-Schema bei Mädchen, gemessen an den Antikörperkonzentrationen gegen HPV 6, 11, 16 bzw. 18, während eines Beobachtungszeitraums von 36 Monaten nicht schlechter ab als das übliche 3-Dosen-Schema bei jungen Frauen. Im Vergleich zu gleichaltrigen Mädchen, die drei Impfungen erhalten, lässt sich jedoch im Studienverlauf für die HPV-Typen 6 und 18 keine Nichtunterlegenheit mehr nachweisen.18 Ob dies klinisch bedeutsam ist, bleibt offen, zumal Studien mit klinischen Endpunkten ohnehin nur mit jungen Frauen und nicht mit Mädchen durchgeführt wurden. Das Ergebnis könnte aber auf eine kürzere Schutzdauer nach lediglich zweimaliger Impfung hinweisen. Die Autoren der Studie sowie eines begleitenden Editorials fordern daher vor der Einführung eines 2-Dosen-Schemas mehr Daten zur Dauer des Schutzes.18,19

Die entsprechende Studie für CERVARIX ist bislang nicht vollständig veröffentlicht. Der europäischen Arzneimittelbehörde EMA lag für die Zulassungserweiterung lediglich eine Auswertung einen Monat nach Abschluss der Grundimmunisierung vor, nach der die Immunantwort bei 9- bis 14-jährigen Mädchen nach zwei Impfungen derjenigen bei jungen Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren nach drei Dosierungen nicht unterlegen ist.20 Numerisch sind die mittleren Antikörperkonzentrationen gegen HPV 16 jedoch sowohl in dieser Analyse als auch - noch deutlicher - sechs Monate nach Grundimmunisierung21 nach zwei Impfungen niedriger. Einen Vergleich der verschiedenen Schemata innerhalb der gleichen Altersgruppe ermöglicht diese Untersuchung nicht. In einer von der EMA ergänzend herangezogenen Studie,22 in der auch andere Impfstoffformulierungen und verschiedene Anwendungsschemata in mehreren Armen geprüft werden, werden jedoch auch unter CERVARIX bei den 9- bis 14-Jährigen sieben Monate sowie zwei Jahre nach Studienbeginn nach drei Impfungen höhere Antikörpertiter insbesondere gegen HPV 16 beobachtet als nach zwei Dosierungen (jeweils in der kommerziell vertriebenen Formulierung). Auch in dieser Arbeit werden mögliche Auswirkungen auf die Schutzdauer diskutiert.22

RKI UND STIKO: FRAGWÜRDIGES POOLEN VON DATEN

Mitarbeiter des RKI und Mitglieder der STIKO untersuchen in einer systematischen Übersicht,11 ob es nach der HPV-Impfung junger, noch nicht infizierter Frauen in der Langzeitnachbeobachtung (definiert als 5 Jahre und länger nach Grundimmunisierung), verglichen mit der Kurzzeitnachbeobachtung (weniger als 5 Jahre nach Grundimmunisierung) zu einer Abnahme der Effektivität der Impfung hinsichtlich der Verhinderung von Infektionen oder höhergradiger Zervixdysplasien (CIN2+, CIN3+) kommt. Die Arbeit enthält kleinere "Ungenauigkeiten", die jedoch durchaus relevant sind: Beispielsweise beträgt das Follow-up in einer der beiden eingeschlossenen Publikationen zur Langzeitnachbeobachtung13 nicht, wie vorab definiert, 5 Jahre nach Grundimmunisierung, sondern ab der ersten Impfung (entsprechend etwa 4,5 Jahre nach Grundimmunisierung), sodass diese Untersuchung gar nicht zu den Langzeitbeobachtungen gerechnet werden dürfte.

Daneben finden sich weitere schwerwiegende Mängel: So wird die gepoolte Effektivität der Impfung hinsichtlich Zervixläsionen der Grade CIN2+ in Kurzzeitstudien mit 84% angegeben. In zwei der eingeschlossenen Arbeiten24,25 wurden jedoch lediglich Dysplasien ausgewertet, die mit HPV 16 bzw. 18 assoziiert sind (Effektivität 98%11), in den beiden anderen26,27 hingegen CIN2+-Läsionen unabhängig vom gefundenen HPV-Typ (Effektivität 70%11). Aus einer solchen Mischung von Daten lässt sich keine sinnvolle Aussage ableiten. Warum die Autoren nicht entweder ausschließlich HPV-16- oder -18-assoziierte CIN2+-Läsionen analysiert haben oder aber nur CIN2+-Läsionen unabhängig vom HPV-Typ, ist nicht nachvollziehbar. Veröffentlicht sind entsprechende Daten jedenfalls.26-28

Verglichen wird diese "gemischte" Effektivität in Kurzzeitstudien mit der aus einer der beiden eingeschlossenen Langzeitnachbeobachtungen12 ermittelten Effektivität gegen CIN2+ von 86% über einen Zeitraum von 7 Jahren. Dieser Wert bezieht sich jedoch ausschließlich auf Läsionen mit HPV 16 und/oder 18, was beispielsweise im Abstract nicht erwähnt wird. Für CIN2+-Läsionen insgesamt wird in der Extensionsstudie eine Effektivität von 40,6% errechnet.11,12

In ihrer Schlussfolgerung beziehen die Autoren der systematischen Übersicht die Effektivität von 84% gegen CIN2+ in Kurzzeitstudien plötzlich auf HPV-16- oder -18-positive Läsionen.11 Die STIKO wiederholt diese fehlerhafte Aussage in ihrer ausführlichen Begründung.10

Nicht nachvollziehbar ist auch die Analyse des Endpunktes "persistierende Infektionen" in der Langzeitnachbeobachtung: In der einen dafür herangezogenen Arbeit13 finden sich lediglich Auswertungen, in denen die Daten von allen ursprünglich randomisierten Frauen über einen Zeitraum von 3 Jahren und die von den Frauen, die tatsächlich 5 Jahre lang nachbeobachtet werden, gepoolt werden. Angaben zur Zahl der persistierenden Infektionen ausschließlich bei Frauen, die 5 Jahre nachbeobachtet wurden, werden in dieser Arbeit nur für geimpfte Frauen angegeben, aber nicht für die Frauen der Plazebogruppe.

Gründe für ein Vorziehen des Impfalters gibt es durchaus. Dass jedoch diese Analyse die Basis für die neue Empfehlung bildet, empfinden wir als erschreckend, -Red.

Die STIKO hat sich mit diesen Daten offenbar nicht auseinandergesetzt. Stattdessen führt sie als weiteren Vorteil des vorgezogenen Impfalters höhere Antikörpertiter bei 10- bis 14-jährigen im Vergleich zu älteren Jugendlichen und jungen Frauen an, berücksichtigt aber nicht, dass sie sich dabei auf dreimal Geimpfte bezieht.10 Teilweise wird auf die höheren Antikörperantworten und den Vorteil von nur zwei Impfungen innerhalb eines einzigen Satzes verwiesen.23

∎  Der Wunsch der Ständigen Impfkommission (STIKO), bei der Immunisierung gegen humane Papillomviren (HPV) zu erreichen, dass die Impfserie vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen ist, lässt sich nachvollziehen.

∎  Die Daten zur Dauer des Impfschutzes sind allerdings nach wie vor spärlich und von schlechter Qualität. Statt dies jedoch offen zu kommunizieren, versuchen Robert Koch-Institut und STIKO, Evidenz für einen Langzeitschutz zu konstruieren, die es so nicht gibt. Dies weckt - wieder einmal - Zweifel an der Kompetenz der für Impfempfehlungen in Deutschland zuständigen Stellen.

∎  Von dem neu zugelassenen Anwendungsschema mit lediglich zwei Impfdosen für Mädchen bis 13 Jahre (GARDASIL) bzw. 14 Jahre (CERVARIX) raten wir beim derzeitigen Kenntnisstand ab und ziehen auch bei diesen eine dreimalige Impfung vor.

  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 CROWE, E. et al.: BMJ 2014; 348: g1458 (10 Seiten)
2 BALDUR-FELSKOV, B. et al.: J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106: djt 460 (7 Seiten)
3 POLLOCK, K.G.J. et al.: Br. J. Cancer 2014; 111: 1824-30
4 LEVAL, A. et al.: J. Natl. Cancer Inst. 2013; 105: 469-74
5 ARNHEIM-DAHLSTRÖM, L. et al.: BMJ 2013; 347: f 5906 (11 Seiten)
6 LANGER-GOULD, A. et al.: JAMA Neurol. 2014; online publ. am 20. Okt. 2014; doi10.1001/jamaneurol.2014.2633
7 GRIMALDI-BENSOUDA, L. et al.: J. Intern. Med. 2014; 275: 398-408
8 STIKO: Epidem. Bull. 2014; Nr. 34, S. 305-18
9 STIKO: Epidem. Bull. 2014; Nr. 35, S. 341-2
10 STIKO: Epidem. Bull. 2014; Nr. 35, S. 343-7
M  11 DELERÉ, Y. et al.: Dtsch. Ärztebl. 2014; 111: 584-91
12 De CARVALHO, N. et al.: Vaccine 2010; 28: 6247-55
13 VILLA, L.L. et al.: Br. J. Cancer 2006; 95: 1459-66
14 ROTELI-MARTINS, C.M. et al.: Hum. Vaccin. Immunother. 2012; 8: 390-7
15 NAUD, P.S. et al.: Hum. Vaccin. Immunother. 2014; 10: 2147-62
16 GSK: Fachinformation CERVARIX, Stand Aug. 2014
17 Sanofi Pasteur MSD: Fachinformation GARDASIL, Stand Juni 2014
R  18 DOBSON, S.R.M. et al.: JAMA 2013; 309: 1793-802
19 KAHN, J.A., BERNSTEIN D.I.: JAMA 2013; 309: 1832-4
20 EMA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) CERVARIX, Stand Nov. 2013
http://www.a-turl.de/?k=chtr
21 GSK: ClinicalTrials.gov, Stand Okt. 2014;
http://www.a-turl.de/?k=orgd
R  22 ROMANOWSKI, B. et al.: Human Vaccines 2011; 7: 1374-86
23 RKI: Internetseite, Stand 18. Aug. 2014;
http://www.a-turl.de/?k=rkra
R  24 GARLAND, S.M. et al.: N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1928-43
R  25 The Future II Study Group: N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1915-27
R  26 PAAVONEN, J. et al.: Lancet 2009; 374: 301-14
R  27 KONNO, R. et al.: Int. J. Gynecol. Cancer 2010; 20: 847-55
R  28 MUÑOZ, N. et al.: J. Natl. Cancer Inst. 2010; 102: 325-39

© 2014 arznei-telegramm, publiziert am 14. November 2014

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