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Korrespondenz

STELLENWERT DER PHOTODYNAMISCHEN THERAPIE MIT METVIX

Ich bitte um Informationen über Ihnen vorliegende Erkenntnisse zu Effizienz und Stellenwert der photodynamischen Therapie mit Hilfe von METVIX bei aktinischer Keratose, dem Basalzellkarzinom und dem histologisch als Carcinoma in situ qualifizierten Morbus BOWEN. Handelt es sich um eine evidenzbasierte Maßnahme mit Vorliegen entsprechender valider Studien und Metaanalysen?

Dr. med. B. BOHNERT (Facharzt für Neurologie)
D-76530 Baden-Baden
Interessenkonflikt: keiner

Nach Auftragen von 5-Methyl-Aminolaevulinsäure (MAL; METVIX) reichern sich photoaktive Porphyrine im behandelten Hautareal an. Durch Aktivierung mit energetischem Licht (Lumineszenz-Diode [LED] oder Farbstofflaser) bildet sich reaktiver, zytotoxisch wirkender "Singulett"-Sauerstoff, der Kohlenstoffbindungen und damit das behandelte Gewebe zerstört (so genannte photodynamische Therapie [PDT]). MAL soll sich selektiver im erkrankten Hautbereich anreichern als die nicht methylierte Aminolaevulinsäure* (ALA), einem in gleichen Indikationen verwendeten Photosensitizer. Diesen vermeintlichen Vorteil lässt sich der Hersteller teuer bezahlen. 2 g Creme kosten 408 €.

* 5-Aminolaevulinsäure ist in Deutschland nicht als Fertigarzneimittel verfügbar, kann jedoch als Rezeptur (Kosten ca. 110 € für 3 g) hergestellt werden.

AKTINISCHE KERATOSEN: Die Zulassung von METVIX bei aktinischen Keratosen besteht nur für dünne oder nicht hyperkeratotische und nicht pigmentierte Läsionen und nur unter der Voraussetzung, dass andere Therapien als "weniger geeignet" angesehen werden.1 Aktinische Keratosen sind mit dem Alter an Häufigkeit zunehmende, bis zu etwa 2 cm große raue, schuppende, hautfarbene bis rötliche Hautveränderungen, die durch Sonnenbestrahlung induziert werden ("solare Keratose") und sich daher meist im Gesichts-, Nacken und Kopfbereich sowie an den Unterarmen und Händen finden. Aktinische Keratosen gelten als Präkanzerosen.2,3 Das durchschnittliche Risiko für die Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms wird mit etwa 10% in zehn Jahren angegeben.4** Bei Immunsuppression ist es höher. Andererseits kommt es oft zu spontaner Regression: In einer amerikanischen Erhebung bilden sich 85% der aktinischen Keratosen wieder zurück.2 Eine Vorhersage zur Gefahr der malignen Entartung einzelner Keratosen aufgrund von Morphologie oder Ausdehnung ist nicht möglich.3

** Errechnet mit einem mathematischen Modell, bei dem eine durchschnittliche Zahl von acht Läsionen pro Patient zu Grunde gelegt wird.

Zu den zahlreichen Therapieoptionen gehören neben PDT Kältebehandlung (Kryotherapie), topische Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU; EFUDIX), Imiquimod (ALDARA) oder Diclofenac (SOLARAZE 3%), topische sowie systemische Retinoide und Lasertherapie. Die Beleglage aus kontrollierten klinischen Studien ist jedoch oft mager.2 Vergleichsstudien sind Mangelware. In Leitlinien werden die verschiedenen Behandlungsoptionen meist nebeneinander ohne klare Hierarchisierung aufgeführt.3,5,6 Der Versuch differenzialtherapeutischer Empfehlungen orientiert sich an Ausmaß, Lokalisation und Anzahl der Läsionen, entbehrt jedoch zum Großteil einer Grundlage aus randomisierten kontrollierten Studien.6 Abwartendes Verhalten ist nach einer Leitlinie abhängig von Befund (z.B. bei kleinen, flachen Keratosen), Symptomen und Vorgeschichte eine mögliche Strategie.6

Zu MAL finden wir drei randomisierte plazebokontrollierte Studien7-9 mit 80 bis 131 Patienten. Die Patienten haben bis zu zehn Keratosen im Kopfbereich. Die Läsionen werden nach vorheriger Kurettage zum Abtragen von Krusten mit METVIX oder Vehikel eingecremt, drei Stunden lang unter Okklusion belassen und danach mit einer Lichtquelle bestrahlt. Eine Woche später wird die Prozedur wiederholt. Nach drei Monaten sind unter Verum zwischen 83% und 89% der behandelten Läsionen abgeheilt, gegenüber 29% bis 52% unter Vehikel (Unterschiede statistisch signifikant). Zum Vergleich: In einer kontrollierten Studie mit 243 Patienten mit aktinischen Keratosen im Gesichtsbereich kommt es unter ein- bis zweimaliger PDT mit ALA bei 91% der Läsionen nach drei Monaten zu einer Remission (Plazebo: 25%).10

In mehreren Studien wird MAL mit Kryotherapie verglichen. Die Ergebnisse sind uneinheitlich: In drei Studien,11-13 an denen 119 bis 204 Patienten mit Läsionen im Kopfbereich teilnehmen, sind die Erfolgsraten nach drei bis sechs Monaten unter PDT gleich oder geringfügig besser als unter Kryotherapie (69% bis 91% versus 68% bis 86%). Keratosen im Bereich der Extremitäten heilen in einem Rechts-Linksvergleich mit 121 Patienten unter PDT jedoch seltener ab als unter Kryotherapie (78% vs. 88%, p = 0,002).14 PDT scheint mit zunehmender Dicke der Keratosen der Kryotherapie unterlegen zu sein.6 Patienten mit "dicken" Läsionen wurden in den Studien grundsätzlich ausgeschlossen. In einem kleinen Rechts-Links-Vergleich mit 16 Patienten ist kein Wirksamkeitsunterschied zwischen MAL und ALA zu erfassen.15

Alle Studien sind firmengesponsert. Die Randomisierung wird meist nicht beschrieben. Verzerrung bei der Einschätzung des Behandlungserfolges erscheint möglich: Nur in einer der plazebokontrollierten Studien wird angegeben, dass er durch einen verblindeten Untersucher beurteilt wird.

Aus der Datenlage lässt sich ein Nutzen der PDT mit MAL bei aktinischer Keratose für dünne bis mäßig verdickte Läsionen über einen Zeitraum von drei bis maximal sechs Monaten ableiten. Eine Überlegenheit gegenüber Kryotherapie oder photodynamischer Therapie mit ALA ist nicht bewiesen. Im Bereich der Extremitäten sowie bei dickeren Läsionen ist die Kryotherapie möglicherweise überlegen.

Das in der Fachinformation vorgeschriebene Prozedere, das nur bei unzureichendem Erfolg nach drei Monaten eine erneute Therapie vorsieht, ist nur in einer Arbeit geprüft und scheint bei dicken Läsionen der zweimaligen Anwendung unterlegen zu sein.16

MORBUS BOWEN: Beim Morbus Bowen handelt es sich um ein intraepidermales Carcinoma in situ, das nach retrospektiven Analysen zu 3% in ein invasives Plattenepithelkarzinom übergeht.2 Die Behandlungsmöglichkeiten entsprechen denen der aktinischen Keratosen. Eine britische Leitlinie17 empfiehlt in Ermangelung von Vergleichsdaten die Auswahl der Behandlung je nach Lokalisation, Größe und Anzahl der Läsionen. PDT wird in dieser Leitlinie wegen vermutlich besserer kosmetischer Ergebnisse für Läsionen in schlecht heilenden Lokalisationen empfohlen. Wie bei aktinischen Keratosen ist die Datenlage aus kontrollierten Studien für alle Therapieverfahren gering.

Die photodynamische Therapie mit MAL ist nur zugelassen, wenn die chirurgische Exzision weniger geeignet erscheint.1 Wir finden eine Arbeit18 zum Vergleich mit Plazebo, Kryotherapie und Lokaltherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) über vier Wochen mit 225 Patienten, bei denen 6 mm bis 40 mm große Läsionen an Kopf, Stamm oder Extremitäten zweimal behandelt werden. Nach einem Jahr liegen die Heilungsraten unter PDT mit 80% signifikant höher als unter Kryotherapie (67%) und 5-FU (69%). Die Rückfallraten sind unter allen Behandlungen hoch: Nach einem weiteren Jahr finden sich erneute Läsionen bei 15% unter PDT, 21% unter Kryotherapie und 17% unter 5-FU. Kontrollierte Studien zum Vergleich mit chirurgischer Exzision oder photodynamischer Therapie mit ALA finden wir nicht.

BASALZELLKARZINOM: Zur Behandlung des oberflächlichen und nodulären Basalioms ist METVIX unter der Voraussetzung zugelassen, dass andere verfügbare Therapien wegen Morbidität oder schlechter kosmetischer Ergebnisse nicht geeignet erscheinen.1 2004 rieten wir von der Behandlung ab, da eine Gleichwertigkeit der photodynamischen Therapie mit optimaler chirurgischer Behandlung nicht gesichert war (a-t 2004; 35: 96-7). Seither gibt es neue Daten.

In einer 2009 publizierten Veröffentlichung19 zweier identischer, bereits 2002 beendeter plazebokontrollierter Studien mit insgesamt 131 Patienten mit nodulärem Basaliom erscheinen die Ergebnisse unbefriedigend: Eine durch verblindete histologische Beurteilung verifizierte vollständige Remission wird sechs Monate nach ein bis zwei Behandlungszyklen mit jeweils zwei Anwendungen innerhalb von sieben Tagen nur bei 73% der Patienten (27% unter Vehikel/Plazebo) erreicht. Langzeitergebnisse werden nicht erhoben. Daten aus einem kleinen offenen Vergleich mit chirurgischer Therapie über fünf Jahre weisen auf einen im Vergleich zur Exzision ungünstigen Verlauf hin: Bei 14% (7 von 49) primär mit PDT erfolgreich behandelten nodulären Basaliomen kommt es innerhalb von fünf Jahren zu einem Rezidiv, hingegen nur bei 4% (2 von 52 Läsionen) nach chirurgischer Behandlung.20 Dass in einer weiteren Arbeit21 mit 196 Patienten mit oberflächlichem Basaliom nach drei Monaten eine "Nichtunterlegenheit" für PDT im Vergleich zur Chirurgie angegeben wird, liegt an der kurzen Beobachtungszeit und der unzulässig weit gefassten Definition für Nichtunterlegenheit, die selbst bei einem Unterschied von (absolut) 15% noch als gegeben angenommen wird. Die Heilungsraten sind nach drei Monaten unter Chirurgie numerisch besser (99% vs. 92%). Zudem entwickelt sich nach zunächst erfolgreicher Behandlung innerhalb eines Jahres bei 9,3% unter PDT ein Rezidiv, jedoch bei keinem nach chirurgischer Exzision. Hohe Rezidivraten finden sich nach fünf Jahren auch in einem Vergleich von PDT (22%) und Kryotherapie (20%).22

Die ausgeprägte Rezidivneigung ist problematisch: Gerade im Gesichtsbereich können sich bei unvollständiger Erstbehandlung Tumoren entwickeln, deren Remissionsraten deutlich schlechter sind als bei ausreichender Ersttherapie.23 Auch aufgrund der möglichen histologischen Begutachtung wird in der Deutschen Leitlinie Basalzellkarzinom die chirurgische Exzision als Methode der Wahl angegeben.23

KOSMETISCHE ERGEBNISSE: In allen Indikationsgebieten werden die überlegenen kosmetischen Ergebnisse und die Präferenz der Patienten für PDT herausgestellt. Die Wertigkeit solcher Fragebogen-Erhebungen bleibt unklar. Die Ergebnisse lassen sich zum Teil schlecht nachvollziehen: In einer Studie zu aktinischer Keratose mit einem "Rechts-Linksvergleich" schätzen mehr Patienten den Erfolg nach PDT besser ein als nach Kryotherapie (64% vs. 6%), obgleich die objektiven Heilungsraten unter Kryotherapie deutlich höher liegen (78% vs. 88%).14 Auch die Beurteilung der Untersucher, in der die photodynamische Therapie favorisiert wird, ist problematisch: In Vergleichen mit chirurgischer Intervention wird in der Regel nicht das optimale Exzisionsverfahren (z.B. mikrographische Operation) mit den besten kosmetischen Ergebnissen gewählt.20,21

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Häufig sind unter PDT lokale Störwirkungen wie Schmerzen, Brennen, Stechen, Schwellung und Rötung. Die Beschwerden können im Einzelfall so stark sein, dass die Behandlung abgebrochen werden muss. Auch schwere phototoxische Reaktionen sind möglich.24

∎  Bei aktinischen Keratosen mit dünnen bis mäßig verdickten Läsionen liegt der Therapieerfolg der photodynamischen Therapie (PDT) mit Methyl-Aminolaevulinsäure (MAL; METVIX Creme) bei 80% bis 90%. Vorteile gegenüber preiswerteren Optionen (z.B. Kryotherapie) sehen wir nicht, im Bereich der Extremitäten schneidet die PDT schlechter ab als die Kryotherapie.

∎  Auch gegenüber PDT mit Aminolaevulinsäure (ALA) ist ein Vorteil von MAL bei aktinischer Keratose nicht belegt. Angesichts der unzureichend standardisierten ALA-Rezepturen erscheint uns die Übertragbarkeit der Studienergebnisse jedoch problematisch.

∎  Bei Morbus BOWEN ist PDT mit MAL in einer Studie der Kryotherapie und der Lokaltherapie mit 5-Fluorouracil (EFUDIX Creme) überlegen. Direkte Vergleiche mit ALA und chirurgischer Exzision fehlen.

∎  Neuere Daten zur Behandlung des Basalzellkarzinoms bestätigen Vorbehalte: Im Vergleich zu operativer Sanierung ist die Rezidivrate im Langzeitverlauf deutlich höher, was zudem zu einer erschwerten Fortbehandlung führen kann. Zusätzlicher Nachteil ist die fehlende histologische Beurteilung. Optimierte chirurgische Therapie bleibt Verfahren der Wahl.

  (R =randomisierte Studie)
1 Galderma: Fachinformation METVIX 160 mg/g Creme, Stand Juli 2010
2 SOON, S.L. et al.: Actinic keratosis and Bowen's disease, in:
Evidence-based Dermatology, BMJ Publishing Group 2003
3 STOCKFLETH, E. et al.: Leitlinie Aktinische Keratose der Arbeitsgemeinschaft Onkologische Dermatologie, zu finden unter:
http://www.ado-homepage.de; Stand Sept. 2004
4 DODSON et al.: Arch. Dermatol.1991; 127: 1029-31
5 STOCKFLETH, E., KERL, H.: Eur. J. Dermatol. 2006; 16: 599-606
6 De BERKER, D. et al.: Br. J. Dermatol. 2007; 156: 222-30
R    7 PARISER, D. et al: J. Am. Acad. Dermatol. 2008; 59: 569-76
R    8 SZEIMIES, R.M. et al.: Dermatol. Surg. 2009; 35: 586-92
R    9 PARISER, D.M. et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 48: 227-32
R  10 PIACQUADIO, D.J. et al.: Arch. Dermatol. 2004; 140: 41-6
R  11 SZEIMIES, R.M. et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 2002; 47: 258-62
R  12 MORTON, C. et al.: Br. J. Dermatol. 2006; 155: 1029-36
R  13 FREEMAN, M. et al.: J. Dermatol. Treat. 2003; 14: 99-106
R  14 KAUFMANN, R. et al.: Br. J. Dermatol. 2008; 158: 994-99
R  15 MOKONEY, F.J, COLLINS, P.: Br. J. Dermatol. 2007; 157: 87-91
R  16 TARSTEDT, M. et al.: Acta Dermatol. Venereol 2005; 85: 424-8
17 COX, N.H. et al.: Br. J. Dermatol. 2007; 156: 11-21
R  18 MORTON, C. et al.: Arch. Dermatol. 2006; 142: 729-35
R  19 FOLEY, P. et al.: Int. J. Dermatol. 2009; 48: 1236-45
R  20 RHODES, L.E. et al.: Arch. Dermatol. 2007; 143: 1131-6
R  21 SZEIMIES, R.M. et al.: J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2008; 22: 1302-11
R  22 BASSET-SEGUIN, N. et al.: Euro. J. Dermatol. 2008; 18: 547-5321
R  23 BREUNINGER, H. et al.: Deutsche Leitlinie Basalzellkarzinom der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie: Stand Feb. 2005 zu finden unter
http://www.ado-homepage.de
24 TOLL, A. et al.: Dermatol. Surg. 2008; 34: 1145-7

© 2010 arznei-telegramm, publiziert am 5. November 2010

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