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Korrespondenz

PRÄVENTION MIT HOCHDOSIERTEM VITAMIN D?

Wir bitten Sie um Bewertung eines neuen "Trends" in der Medizin: Was ist wirklich dran an dem Vorgehen einiger Orthopäden, die Vitamin-D-Stoffwechsellage anhand des 25-OH-Vitamin-D-Spiegels (25[OH]D) im Serum zu bestimmen und bei Werten unter 30 ng/ml mit einer hochdosierten Vitamin-D-Gabe über Monate zu beginnen? Sind bei Ausweitung dieser Strategien nicht Nebenwirkungen zu erwarten (z.B. Nephrokalzinose, Arteriosklerose, Hypoparathyreoidismus)?

Dr. C. DEMBOWSKI, H. MEYER (Kinder- und Jugendärzte)
D-27356 Rotenburg
Interessenkonflikt: keiner

Es gibt bis heute keinen allgemeinen Konsens über die Definition eines Vitamin-D-Mangels.1 Bestimmt wird der Status üblicherweise anhand der Serumkonzentration des Vitamin-D-Metaboliten 25-Hydroxycholecalciferol (25[OH]D). Relativ einheitlich wird der Schwellenwert, unterhalb dessen eine Osteomalazie drohen kann, mit 25 nmol/l (= 10 ng/ml) angegeben.2 Verschiedene Expertengruppen empfehlen aber inzwischen Serumkonzentrationen von mindestens 75 nmol/l (= 30 ng/ml) als optimale Werte und als Zielwerte für die Substitution.3-7 Diese "optimalen Spiegel" sollen sich aus Studien zu Surrogatparametern ergeben wie maximale Parathormonsuppression, deren klinische Relevanz unklar ist, vor allem aber aus Endpunktstudien zur Prävention von Stürzen und Knochenbrüchen mit Vitamin D herleiten lassen.3-5 "Suboptimale" Vitamin-D-Spiegel werden darüber hinaus auch mit einer Reihe nichtskelettaler Erkrankungen wie Krebs, Diabetes, Hypertonie, Multipler Sklerose oder Infektionen in Verbindung gebracht.4-6

Die Serumkonzentrationen von 25(OH)D unterliegen unter anderem jahreszeitlichen Schwankungen. Aber selbst bei hoher Sonnenexposition findet sich eine große Variabilität in den 25(OH)D-Spiegeln,1 zu der offensichtlich auch genetische Faktoren beitragen.8 Nach neueren Beobachtungsstudien liegen die Spiegel bei 52% bis 77% der Erwachsenen unterhalb der empfohlenen "optimalen Werte".1 Zur Aufrechterhaltung der hohen Konzentrationen würden demnach in der Regel Vitamin-D-Supplemente (DEDREI u.a.) benötigt, und zwar häufig in Dosierungen von mehr als 1.000 I.E. pro Tag.6,9

Überzeugende Nutzenbelege liegen für diese anzustrebenden Vitamin-D-Spiegel nicht vor.10 Studien mit klinischen Endpunkten, in denen das Erzielen bestimmter 25(OH)D-Spiegel als Strategie geprüft würde, gibt es unseres Wissens überhaupt nicht. Soweit wir die Literatur überblicken, wurden in den bislang publizierten Studien zur Prävention von Stürzen oder Knochenbrüchen fixe Vitamin-D-Dosierungen mit Plazebo oder Nichtbehandlung verglichen. Verwendet wurden dabei in der Regel Tagesdosierungen bis maximal 800 I.E. Vitamin D.11-14

Die Ergebnisse dieser Studien sind außerordentlich inkonsistent. Von den Studien zur Frakturprävention mit Vitamin D allein lässt die Mehrzahl der in einem Cochrane Review ausgewerteten großen Untersuchungen nicht nur keinen positiven Effekt erkennen, sondern eher eine negative Tendenz. Die Metaanalyse ergibt für Knochenbrüche insgesamt eine Risk Ratio (RR) von 1,01 (95% Vertrauensbereich [CI] 0,93-1,09), für Hüftfrakturen von 1,15; 95% CI 0,99-1,33.11 In einer der ausgewerteten Arbeiten, einer 2007 publizierten randomisierten dreijährigen Studie mit knapp 9.500 Probanden über 75 Jahre, in der eine Stoßtherapie mit intramuskulär gespritztem hochdosierten Vitamin D (einmal jährlich 300.000 I.E. Ergocalciferol) mit Plazebo verglichen wird, steigt das Hüftfrakturrisiko unter Verum sogar signifikant an (Hazard Ratio [HR] 1,49; 95% CI 1,02-2,18).15 Ähnlich beunruhigend ist das Ergebnis einer aktuell veröffentlichten Studie, in der knapp 2.300 Frauen über 70 Jahre drei bis fünf Jahre lang einmal jährlich 500.000 I.E. Vitamin D oder Plazebo per os einnehmen. Die Frakturrate nimmt unter Vitamin D signifikant von 3,9 unter Plazebo auf 4,9 pro 100 Personenjahre zu (Rate Ratio [RR] 1,26; 95% CI 1,00-1,59; p = 0,047).16

Die Gründe für diesen paradoxen Effekt sind unklar. Er könnte durch das Therapieregime einer einmal jährlichen Hochdosis bedingt sein. Das begleitende Editorial mahnt aufgrund der Ergebnisse eine Überprüfung der in der Praxis üblichen hohen Aufsättigungsdosierungen bei der Behandlung des schweren Vitamin-D-Mangels an.17 Ein unerwünschter Effekt der hohen Dosis per se ist jedoch nicht auszuschließen. Die neuere der beiden Studien hat mit umgerechnet mehr als 1.300 I.E. pro Tag die höchste Dosis in bisherigen großen randomisierten Langzeitstudien zur Frakturprävention mit Vitamin D verwendet.16

Für die Kombination von Vitamin D mit Kalzium ist nach metaanalytischer Auswertung randomisierter Studien in dem Cochrane Review ein nennenswerter und statistisch signifikanter Effekt auf nichtvertebrale Knochenbrüche (RR 0,85; 95% CI 0,74-0,98) und Hüftfrakturen (RR 0,75; 95% CI 0,62-0,92) nur bei älteren im Heim lebenden Frauen dokumentiert (vgl. a-t 2005; 36: 55-6 und 2010; 41: 93-4). Bei selbstständig lebenden Probanden ergibt sich für nichtvertebrale Frakturen ein relatives Risiko von 0,97 (95% CI 0,91-1,02), für Hüftfrakturen von 0,91 (95% CI 0,76-1,08).11 Die Ergebnisse einer weiteren, aktuell publizierten finnischen Studie mit 3.432 Frauen zwischen 65 und 71 Jahren, die randomisiert einer dreijährigen Therapie mit täglich 800 I.E. Vitamin D plus 1.000 mg Kalzium oder einer Kontrollgruppe zugeteilt wurden, bringen keine wesentliche Änderung dieses Kenntnisstandes (HR für nichtvertebrale Frakturen 0,89; 95% CI 0,65-1,22, für Hüftfrakturen 2,19; 95% CI 0,40-12,00).18

Auch zur Sturzprävention mit Vitamin D liegen widersprüchliche Ergebnisse vor. Ein Schutz vor Stürzen durch das Vitamin soll sich aus seinen günstigen Effekten auf die Muskelkraft ergeben, die allerdings bei Menschen ohne schweren Mangelzustand ihrerseits umstritten sind.19 Nach einer Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien von 2009 sollen Tagesdosierungen von 700 I.E. bis 1.000 I.E. das relative Sturzrisiko signifikant um 19% mindern (RR 0,81; 95% CI 0,71-0,92), geringere Dosierungen dagegen nicht.12 Zwei Cochrane-Übersichten, die wegen breiterer Einschlusskriterien mehr Negativstudien mit auswerten, finden einen positiven Effekt von Vitamin D auf Stürze bei selbstständig lebenden Probanden nur in der Subgruppe mit geringen 25(OH)D-Ausgangswerten (Sturzrisiko 0,65; 95% CI 0,46-0,91) - allerdings auf der Basis sehr kleiner Zahlen. Bei im Heim lebenden Studienteilnehmern wird nur die Zahl der Stürze gemindert (RR 0,72; 95% CI 0,55-0,95), nicht aber das Sturzrisiko (Zahl der Probanden mit mindestens einem Sturz: RR 0,98; 95% CI 0,89-1,09).13,14 Die oben erwähnte aktuelle Studie zur einmal jährlichen Vitamin-D-Hochdosis (500.000 I.E.) wird bisher in keiner Metaanalyse berücksichtigt. Auch Stürze wurden in dieser Studie systematisch erfasst und nehmen ähnlich wie die Frakturen unter Vitamin D zu (HR 1,16; 95% CI 1,05-1,28).16

Positive Wirkungen von Vitamin D auf nichtskelettale Erkrankungen wie Krebs, Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen, Demenz oder Infektionen werden bisher im Wesentlichen aus experimentellen Befunden und Beobachtungsstudien abgeleitet.5,6,10 Als Basis für eine präventive Therapie reichen diese Daten nicht aus.20 Zu diesem Schluss kommt auch ein kurz vor Drucklegung des a-t veröffentlichter Bericht des US-amerikanischen Institute of Medicine (IOM).21

Vitamin D ist auch in den in Endpunktstudien geprüften Dosierungen nicht ohne Nebenwirkungen: Nach der Cochrane-Übersicht mit Studien zur Frakturprävention nehmen gastrointestinale Störwirkungen und Nierensteine geringfügig, aber signifikant zu, numerisch auch Hyperkalziämien.11 Die Langzeitsicherheit der zur Erzielung "optimaler" Vitamin-D-Spiegel benötigten Hochdosierungen ist unklar.

Ein Screening auf Vitamin-D-Mangel ist unseres Erachtens bei der gegenwärtigen Datenlage nur dann angezeigt, wenn aufgrund einer Risikosituation oder des klinischen Verdachts ein schwerer Mangelzustand mit Gefahr der Osteomalazie befürchtet wird. Vitamin-D-Substitution bei Erwachsenen erscheint uns - abgesehen von der Behandlung und Prävention schwerer Mangelzustände - allenfalls bei älteren im Heim lebenden Frauen gerechtfertigt, für die es in Kombination mit Kalzium positive Daten gibt. Auch bei Therapie mit Osteoporosemitteln wie Bisphosphonaten ist gemäß Fachinformation eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D und Kalzium sicherzustellen.

∎  Nutzen und Sicherheit der Substitution von Vitamin D mit dem Ziel, so genannte "optimale Serumspiegel" von 25-Hydroxycholecalciferol (über 30 ng/ml oder 75 nmol/l) zu erzielen bzw. aufrecht zu erhalten, sind nicht belegt. Die Strategie ist unseres Wissens gar nicht geprüft.

∎  In den vorliegenden Endpunktstudien mit fixen Vitamin-D-Dosierungen hat Vitamin D allein (DEDREI u.a.) keinen oder sogar einen negativen Effekt auf Knochenbrüche. Für Vitamin D plus Kalzium (CALCIUM D3 STADA u.a.) ist ein frakturmindernder Nutzen nur bei älteren im Heim lebenden Frauen belegt.

∎  Für einen günstigen Einfluss von Vitamin D auf nichtskelettale Erkrankungen fehlen hinreichende Belege.

∎  Screening auf Vitamin-D-Mangel ist unseres Erachtens nur bei Verdacht auf schweren Mangelzustand mit der Gefahr der Osteomalazie angezeigt.

∎  Vitamin-D-Substitution bei Erwachsenen erscheint uns - abgesehen von schweren Mangelzuständen - allenfalls bei älteren im Heim lebenden Frauen gerechtfertigt.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 BINKLEY, N. et al.: Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2010; 39: 287-301
2 ASHWELL, M. et al.: Brit. J. Nutr. 2010; 104: 603-11
3 DAWSON-HUGHES, B. et al.: Osteoporos. Int. 2005; 16: 713-6
4 BISCHOFF-FERRARI, H.A. et al.: Am. J. Clin. Nutr. 2006; 84: 18-28
5 DAWSON-HUGHES, B. et al.: Osteoporos. Int. 2010; 21: 1151-4
6 HANLEY, D.A. et al.: CMAJ 2010; 182: 1315-9
7 National Osteoporosis Foundation (USA): Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010;
http://www.nof.org/sites/default/files/pdfs/NOF_ClinicianGuide2009_v7.pdf
9 Dachverband Osteologie e.V.: Erläuterungen zur DVO Leitlinie 2009, Stand 15. Okt. 2009;
http://www.dv-osteologie.org/uploads/leitlinien/DVO-Leitlinie%202009%20Erl%C3%A4uterungen%2015.10.09.pdf
10 GREY, A., BOLLAND, M.: Arch. Intern. Med. 2010; 170: 1099-100
M  11 AVENELL, A. et al.: Vitamin D and Vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Febr. 2008; Zugriff Dez. 2010
M  12 BISCHOFF-FERRARI, H.A. et al.: BMJ 2009; 339: b3692
M  13 GILLESPIE, L.D. et al.: Interventions for preventing falls in older people living in the community. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Okt. 2008;
Zugriff Dez. 2010
M  14 CAMERON, I.D. et al.: Interventions for preventing falls in older people in nursing care facilities and hospitals. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Febr. 2009; Zugriff Dez. 2010
R  15 SMITH, H. et al.: Rheumatology 2007; 46: 1852-7
R  16 SANDERS, K.M. et al.: JAMA 2010; 303: 1815-22
17 DAWSON-HUGHES, B., HARRIS, S.S.: JAMA 2010; 303: 1861-2
R  18 SALOVAARA, K. et al.: J. Bone Miner. Res. 2010; 25: 1487-95
M  19 STOCKTON, K.A. et al.: Osteoporos. Int. 2010; online publ. am 6. Okt. 2010
20 CHUNG, M. et al.: Vitamin D and Calcium: A Systematic Review of Health Outcomes: Evidence Report/Technology Assessment, Aug. 2009
21 IOM et al.: Presseerklärung vom 30. Nov. 2010; http://www8.nationalacademies.org/onpinews/newsitem.aspx?RecordID=13050

© 2010 arznei-telegramm, publiziert am 3. Dezember 2010

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