a-t 2001; 32: 89-91

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ZYTOCHROM P 450: VIELE INTERAKTIONEN, WENIGE GRUNDREGELN

Wechselwirkungen haben in jüngster Zeit mehrfach zum "Absturz" neuer Arzneimittel beigetragen, so etwa von Mibefradil (CERATE, POSICOR; a-t 1998; Nr. 9: 83-4) und Cerivastatin (LIPOBAY, ZENAS). Wichtigste Regel auch für die Vermeidung von Interaktionen ist daher, sich bei der Verordnung auf möglichst wenige, gut geprüfte und bewährte Mittel zu beschränken.

An den meisten metabolischen Wechselwirkungen ist das Zytochrom P 450 (CYP 450)-Enzymsystem beteiligt. Das hauptsächlich in Leber und Darmschleimhaut lokalisierte CYP 450 ist der wichtigste Katalysator des Arzneistoffwechsels. Hauptfunktion: Durch Sauerstoffübertragung (Oxidation) werden fettlösliche Substanzen wasserlöslicher. Meist entstehen unwirksame Metaboliten. Manchmal werden jedoch Prodrugs wie Terfenadin (TELDANE u.a.) durch diesen Schritt erst in ihre aktive Form umgewandelt (vgl. a-t 1997; Nr. 12: 122).1,2 Durch die in den letzten Jahren gewachsenen Kenntnisse zu den CYP 450-Enzymen lassen sich heute viele metabolische Interaktionen besser erklären, zuordnen und vorhersagen.

BEZEICHNUNG: Der Name des Enzymsystems geht auf seine Entdeckung als Pigment in Lebermikrosomen zurück. Der Zellfarbstoff (Zytochrom) hat ein charakteristisches spektrophotometrisches Profil mit Peak bei 450 nm.1 Je nach Übereinstimmung in der Abfolge der Aminosäuren werden die Enzyme in "Familien" und "Subfamilien" eingeteilt. Die erste arabische Zahl kennzeichnet die Familie (z.B. CYP 3A4), der Großbuchstabe die Subfamilie (z.B. CYP 3A4), die zweite arabische Zahl das einzelne Enzym (z.B. CYP 3A4). 17 Familien sind beim Menschen beschrieben. Von den über 50 bekannten Isoenzymen sind jedoch nur wenige für den Medikamentenstoffwechsel relevant (siehe Tabelle).

WICHTIGSTE ISOFORMEN: Wichtigstes Isoenzym ist CYP 3A4. Es metabolisiert etwa 50% der gängigen Arzneimittel, darunter Statine, Proteasehemmer, Immunsuppressiva und Kalziumantagonisten. Die schlechte orale Bioverfügbarkeit vieler Medikamente beruht unter anderem darauf, dass sie bei der ersten Passage in der Leber oder auch schon im Darm durch CYP 3A4 verstoffwechselt werden (First-pass-Effekt).2

CYP 2D6 verstoffwechselt etwa 25% der gebräuchlichen Medikamente, darunter viele Psychopharmaka. Auf Grund von genetischem Polymorphismus ist die enzymatische Aktivität von CYP 2D6 bei 5% bis 10% der weißen Bevölkerung abgeschwächt oder fehlt (so genannte langsame Metabolisierer). Bei 3% bis 5% fehlt die Aktivität von CYP 2C19, dem Hauptstoffwechselweg von Omeprazol (ANTRA u.a.) und anderen Protonenpumpenhemmern.

WECHSELWIRKUNGEN: CYP-bedingte Interaktionen beruhen auf Hemmung (Inhibition) oder Verstärkung (Induktion) der Enzymaktivität. Häufigste Ursache für CYP-Hemmung ist die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die um das selbe Enzym konkurrieren (kompetitive Hemmung).3 Die Stärke des hemmenden oder induzierenden Effekts unterscheidet sich zwischen den Arzneimitteln. Azolantimykotika sind beispielsweise starke CYP-3A4-Inhibitoren.4 Antiepileptika wie Phenytoin (PHENHYDAN u.a.) und Tuberkulosemittel wie Rifampicin (RIFA u.a.) sind starke Induktoren. Nicht immer kann aus der Stärke der CYP-Hemmung in vitro auf klinische Bedeutung geschlossen werden. Die Blockierung eines CYP-Enzyms kann zum Teil durch Metabolisierung über andere Enzyme ausgeglichen werden. In den Produktinformationen sollten daher die relevanten Interaktionspartner genannt werden. Pauschalangaben wie "kann mit Stoffen interagieren, die von CYP 450 verstoffwechselt werden" (z.B. bei PANTOZOL)5, sind für den Praxisalltag untauglich.

CYP-Hemmung beginnt in der Regel innerhalb von Minuten bis Stunden nach erster Einnahme des Inhibitors. Enzyminduktion setzt dagegen häufig um Tage bis maximal zwei bis drei Wochen verzögert ein, kann aber nach Absetzen eines Induktors auch entsprechend lang anhalten.4

Eine klinisch bedeutsame Wechselwirkung ist dann zu erwarten, wenn die Konzentration eines Wirkstoffes stark verändert wird (durch starke Inhibitoren/Induktoren oder bei hohem First-pass-Effekt) und/oder der betroffene Stoff eine steile Dosiswirkungskurve bzw. eine geringe therapeutische Breite hat.3,4,6 Lässt sich die Komedikation nicht vermeiden, muss die Dosis des in seiner Konzentration veränderten Mittels gegebenfalls angepasst werden.

Man kann nicht alle Interaktionen im Kopf haben. Es empfiehlt sich, bei allen Mitteln, die im Zusammenhang mit Wechselwirkungen auffällig geworden sind, immer dann in den Produktinformationen nachzuschauen, wenn sie erstmals verordnet oder wenn Dosierungen oder Komedikation verändert werden sollen.

CSE-Hemmer: Lovastatin (MEVINACOR), Simvastatin (DENAN, ZOCOR) und Atorvastatin (SORTIS) unterliegen einem deutlichen First-pass-Metabolismus durch CYP 3A4. Starke CYP-3A4-Hemmer wie Ketoconazol (NIZORAL) erhöhen die Statinspiegel und steigern daher das dosisabhängige Risiko der Rhabdomyolyse (a-t 1998; Nr. 6: 60). Dies gilt ebenso für die Makrolidantibiotika Erythromycin (MONOMYCIN u.a.) und Clarithromycin (KLACID), Proteasehemmer und das Antidepressivum Nefazodon (NEFADAR). Gleichzeitige Einnahme ist zu vermeiden. In Verbindung mit Lovastatin ist Rhabdomyolyse auch bei gleichzeitiger Einnahme von Azithromycin (ULTREON, ZITHROMAX) beschrieben,7 unter Lovastatin und Simvastatin Myopathie bei Komedikation mit Diltiazem (DILZEM u.a.).8,9 Das ebenfalls über CYP 3A4 verstoffwechselte Immunsuppressivum Ciclosporin A (SANDIMMUN u.a.) behindert den Abbau von Statinen möglicherweise auch an anderer Stelle: Myopathien sind auch in Kombination mit Pravastatin (PRAVASIN) beschrieben, das nicht wesentlich durch CYP 3A4 metabolisiert wird.8

Dagegen scheinen die ebenfalls myotoxischen Fibrate das Myopathierisiko von Statinen eher durch direkte Verstärkung des unerwünschten Effektes an der Muskelzelle zu erhöhen.10,11 Zwischen Cerivastatin und Gemfibrozil (GEVILON u.a.) gibt es eine zusätzliche pharmakokinetische Interaktion mit vierfachem Anstieg der Cerivastatinspiegel bei Komedikation (a-t 2001; 32: 76). Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unbekannt.12 Die mit Cerivastatin in Verbindung gebrachten Rhabdomyolysen traten in Deutschland allerdings überwiegend nicht unter Komedikation mit Fibraten auf.

Proteasehemmer: Die schlechte orale Bioverfügbarkeit von Proteasehemmern beruht zum großen Teil auf dem First-pass-Metabolismus durch CYP 3A4. Ritonavir (NORVIR) wirkt darüber hinaus als starker, Nelfinavir und Indinavir jeweils als mäßiger CYP 3A4-Hemmstoff. Aus den beiden Eigenschaften ergeben sich relevante Wechselwirkungen auch mit vielen in der HIV-Therapie wichtigen Arzneimitteln. Die starke Hemmung von CYP 3A4 durch Ritonavir wird inzwischen therapeutisch genutzt: KALETRA, die erste Proteasehemmer-Fixkombination, enthält Ritonavir und Lopinavir. Die so erzielten höheren Lopinavirkonzentrationen sollen bei einigen HIV-Stämmen noch wirken, wenn andere Proteasehemmer versagen.13

Immunsuppressiva: Die Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus (PROGRAF) und Sirolimus (RAPAMUNE; a-t 2001; 32: 59-60) werden über CYP 3A4 abgebaut. Da Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung an einen engen Konzentrationsbereich gebunden sind, ist die Zahl der Mittel, unter denen relevante Wechselwirkungen zu erwarten sind, hoch. Der Versuch, die Interaktion z.B. durch Kombination mit Ketoconazol zu nutzen, um Ciclosporin einzusparen oder stabilere Wirkspiegel zu erzielen, hat jedoch keine klinische Bedeutung erlangt.

QT-verlängernde Arzneimittel: Interaktionen sind ein wichtiger Risikofaktor für die Auslösung lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen durch QT-Zeit-verlängernde Arzneimittel. Der Kombinationspartner kann zum einen selbst kardiotoxisch wirken, zum anderen durch Einfluss auf Herzfrequenz oder Kaliumspiegel Rhythmusstörungen begünstigen. Er kann aber auch Metabolismus und Ausscheidung des QT-verlängernden Mittels stören.14 Die kardiotoxischen Antihistaminika Terfenadin und Astemizol (HISMANAL; a-t 1997; Nr. 1: 16) und das Prokinetikum Cisaprid (a.H.*: ALIMIX, PROPULSIN; a-t 1998; Nr. 7: 68) werden durch CYP 3A4 abgebaut und haben daher viele Stoffwechselkonkurrenten. Dies gilt auch für das QT-verlängernde Malariamittel Halofantrin (HALFAN; a-t 1994; Nr. 6: 56) und das Neuroleptikum Pimozid (ORAP; a-t 1996; Nr. 11: 116).

Trizyklische Antidepressiva und viele Neuroleptika, darunter auch Thioridazin (MELLERIL u.a.), werden hauptsächlich von CYP 2D6 verstoffwechselt.4 Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer, vor allem Fluoxetin (FLUCTIN u.a.) und Paroxetin (SEROXAT u.a.), wirken dagegen als Hemmstoffe von CYP 2D6. Kombinierte Einnahme kann die Wirkspiegel der QT-verlängernden Trizyklika und Neuroleptika deutlich erhöhen (a-t 1997; Nr. 9: 92, 97-8). Komedikation mit Thioridazin ist kontraindiziert. Tod durch Fluoxetin-bedingte Intoxikation mit Amitriptylin (SAROTEN u.a.) ist beschrieben.15

Johanniskraut: Johanniskraut (JARSIN u.a.) induziert die Aktivität von CYP 3A4, CYP 1A2 und CYP 2C9. Es senkt beispielsweise die Plasmaspiegel von Proteasehemmern, oralen Kontrazeptiva, Kumarin-Antikoagulantien, Theophyllin (SOLOSIN u.a.) und Immunsuppressiva. Bei Transplantatempfängern sind unter Einnahme von Johanniskraut akute Abstoßungsreaktionen beschrieben, bei hormoneller Kontrazeption ungewollte Schwangerschaft (a-t 2000; 31: 31 und 2001: 32: 35).

Nahrungsmittel, Alkohol, Rauchen: Flavonoide im Grapefruitsaft hemmen die Aktivität von CYP 3A4 im Darm und können die Plasmaspiegel von Substraten dieses Enzyms beträchtlich erhöhen. Wegen des variablen Gehaltes der Inhaltsstoffe lässt sich dieser Effekt, beispielsweise zur Einsparung von Ciclosporin, nicht therapeutisch nutzen (a-t 1997; Nr. 6: 70). Alkohol wirkt akut als CYP-Hemmer, chronisch kann er die Enzymaktivität induzieren. Tabakrauch wirkt als Induktor von CYP 1A2.1

 Wichtigstes CYP-450-Isoenzym ist CYP 3A4. Es metabolisiert 50% der gebräuchlichen Arzneimittel.

 CYP 2D6 verstoffwechselt 25% der Arzneimittel. CYP 2D6 und 2C19 werden polymorph vererbt mit abgeschwächter Aktivität bei einem Teil der Bevölkerung.

 Klinisch relevante Wechselwirkungen durch Hemmung oder Induktion des Enzymsystems CYP 450 sind vor allem dann zu erwarten, wenn sich die Konzentration eines Wirkstoffes stark verändert oder der betroffene Stoff eine geringe therapeutische Breite hat.

 Man kann sich nicht alle Interaktionen merken. Es empfiehlt sich daher, immer dann nachzuschauen, wenn Therapieänderungen mit "CYP-auffälligen" Mitteln (z.B. Statinen) geplant sind.

 Auch Wechselwirkungen lassen sich am besten überschauen, wenn man sich auf möglichst wenige bewährte Arzneimittel beschränkt.


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