a-t 2007; 38: 82-3

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THIAZIDDIURETIKA MITTEL DER WAHL
BEI DIABETESPATIENTEN MIT HYPERTONIE

Der klinische Nutzen einer blutdrucksenkenden Therapie ist seit Jahrzehnten nachgewiesen, am besten für Thiaziddiuretika und das thiazidartige Chlortalidon (HYGROTON) in niedriger Dosierung (a-t 2003; 34: 1-2). Dennoch reißt die Folge neuer plazebokontrollierter Langzeitstudien, an denen Hochdruckpatienten teilnehmen, nicht ab (siehe auch Seite 85). Obwohl der Blutdruck in den Plazebogruppen dieser Studien - auch bei Verwendung zusätzlicher Antihypertensiva - regelmäßig unzureichend und schlechter eingestellt ist als unter Verum (vgl. a-t 2000; 31: 21-2; 2001: 32: 97-8),1-3 mit entsprechenden klinischen Konsequenzen, stimmen Ethikkommissionen in aller Welt diesem Design immer wieder zu.

Jüngstes Beispiel ist die ADVANCE*-Studie, in der die Kombination aus täglich 4 mg des ACE-Hemmers Perindopril plus täglich 1,25 mg des thiazidartigen Indapamid (BIPRETERAX, COVERSUM COMBI) bei 11.140 Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes, bei denen mehrheitlich ein Bluthochdruck bekannt ist, mit Plazebo verglichen wird.4 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hypertonie haben ein besonders hohes Risiko, kardiovaskuläre Folgeerkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden oder daran zu versterben. Der absolute Nutzen einer antihypertensiven Therapie ist bei ihnen entsprechend größer: Chlortalidon verhindert in einer Studie Hochdruckfolgen bei Diabetespatienten doppelt so häufig wie bei Menschen ohne Diabetes (a-t 1997; Nr. 2: 22-3).5 In der ADVANCE-Studie sind die Patienten der Kontrollgruppe nicht nur durch die Plazebobehandlung benachteiligt. Ihnen wird auch die Antihypertensivaklasse mit der besten Nutzendokumentation vorenthalten: Thiazide bzw. thiazidartige Diuretika dürfen nicht eingenommen werden. Dies gilt mit Ausnahme von maximal täglich 4 mg Perindopril, das in beiden Gruppen zusätzlich verwendet werden darf, auch für ACE-Hemmer. 15% der Teilnehmer müssen zu Beginn ihr bis dahin verwendetes Thiazid absetzen, nur bei 5% wird in der Kontrollgruppe im Studienverlauf offen ein Thiazid verordnet. Bei der ACE-Hemmer-Komponente ist das Crossover dagegen hoch: 55% in der Plazebogruppe erhalten meist von Beginn an das erlaubte Perindopril, 5% im Verlauf offen einen anderen ACE-Hemmer, 13% einen Angiotensin-II-Blocker.4

*

ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN Modified-Release Controlled Evaluation

Der mittlere Blutdruck liegt zu Studienbeginn bei 145/81 mmHg. 60% der Teilnehmer haben einen unzureichend eingestellten Bluthochdruck (RR mindestens 140/90 mmHg). Obgleich ein größerer Anteil der Patienten in der Plazebogruppe eine offene Zusatztherapie mit Antihypertensiva erhält (83% vs. 74%), sinkt der mittlere Blutdruck unter Perindopril plus Indapamid im Vergleich zu Plazebo im Studienverlauf von 4,3 Jahren um 5,6/2,2 mmHg. Blutzucker- und Lipidwerte unterscheiden sich zwischen den Gruppen dagegen nicht. Ein Kombinationsendpunkt aus makro- und mikrovaskulären Folgeerkrankungen wird von 16,8% unter Plazebo auf 15,5% unter Verum gemindert (Number needed to treat [NNT] = 77). Deutlich weniger Patienten versterben in der Verumgruppe (7,3% vs. 8,5%; NNT = 84), hauptsächlich aufgrund einer Minderung kardiovaskulärer Todesfälle (3,8% vs. 4,6%; NNT = 125). Die Häufigkeit koronarer Komplikationen wird ebenfalls gesenkt (8,4% vs. 9,6%; NNT = 84), die zerebrovaskulärer jedoch nicht. Von den mikrovaskulären sekundären Endpunkten wird nur die Mikroalbuminurie signifikant beeinflusst (19,6% vs. 23,6%; NNT = 25).4

Angeblich soll mit der ADVANCE-Studie eine neue Strategie der Blutdrucktherapie geprüft werden: das "simple" Hinzufügen der Fixkombination aus Perindopril plus Indapamid zur bestehenden Medikation unabhängig vom Ausgangsblutdruckwert statt der traditionellen Strategie, ab einem bestimmten Blutdruck mit einem bestimmten Blutdruckzielwert zu behandeln.4 Die traditionelle Strategie wird in der Kontrollgruppe jedoch gar nicht verfolgt. Nicht nur fehlen dafür Vorgaben für Blutdruckzielwerte, die "Strategie" in der Kontrollgruppe wird auch einer ihrer besten Stützen beraubt, der Thiaziddiuretika. Das Prüfdesign läuft daher auf einen Vergleich hinaus, in dem die eine Gruppe zusätzlich zur ungenügenden Basismedikation eine nachgewiesenermaßen wirksame Therapie erhält, die der anderen Gruppe verweigert wird, und somit auf einen Vergleich mit gezielter Unterversorgung. Wenn die Autoren abschließend die routinemäßige Verordnung der Fixkombination bei Typ-2-Diabetes empfehlen und dabei schon einmal die Hälfte der weltweit an Diabetes erkrankten Patienten in den Blick nehmen, wird der eigentliche Zweck der mit Herstellergeldern geförderten Studie augenfällig: die Erschließung eines gigantischen Absatzmarktes für ein unbedeutendes Me-too-Präparat.

Die Ergebnisse der ADVANCE-Studie bestätigen jedoch, dass die Nichtverordnung von Thiaziddiuretika die Blutdruckeinstellung von Diabetespatienten mit Hypertonie verschlechtert und ihre Mortalität und Morbidität steigert. Dabei haben die Patienten ohne Thiazid keine besseren Blutzucker- und Lipidwerte. Der Anteil der Perindopril-Komponente am beobachteten Effekt bleibt wegen des hohen Crossovers unklar. Ohnehin steht der Nutzen dieses ACE-Hemmers, der in der PROGRESS**-Studie trotz Blutdrucksenkung keinen klinischen Effekt gezeigt hat, infrage (a-t 2001; 32: 98-9).6 Ob Diabetespatienten ohne oder mit gut eingestelltem Bluthochdruck von einer (weiteren) antihypertensiven Therapie profitieren, können die nachträglich definierten Subgruppenanalysen der ADVANCE-Studie nicht belegen.

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PROGRESS = Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study

  Bei der ADVANCE-Studie, an der mehr als 11.000 Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes und mehrheitlich bekanntem Bluthochdruck teilnehmen, handelt es sich um eine ethisch bedenkliche Marketingstudie, die den Absatz der Fixkombination aus dem ACE-Hemmer Perindopril plus dem thiazidartigen Indapamid (BIPRETERAX, COVERSUM COMBI) fördern soll.

  Die Fixkombination wird in der ADVANCE-Studie - als Zusatz zu weiteren Antihypertensiva - mit Plazebo verglichen. Obwohl der klinische Nutzen von Thiaziden bzw. thiazidartigen Diuretika auch für Diabetespatienten mit Hypertonie seit Langem erwiesen ist, dürfen sie laut Studienprotokoll in der Kontrollgruppe nicht verordnet werden.

  Die Studie bestätigt, dass die Nichtverordnung von Thiaziden oder thiazidartigen Diuretika die Blutdruckeinstellung von Diabetespatienten mit Hypertonie verschlechtert und ihre Morbidität und Mortalität steigert.

  Bessere Blutzucker- und Lipidwerteinstellungen finden sich dagegen bei den Patienten, denen ein Thiazid vorenthalten wird, nicht.

 Der Anteil des ACE-Hemmers am beobachteten Effekt ist u.a. wegen des hohen Crossovers unklar.

  Dass auch Diabetespatienten ohne oder mit gut eingestellter Hypertonie von (weiterer) antihypertensiver Therapie profitieren, kann die Studie nicht belegen.

  Niedrig dosierte Thiazid- oder thiazidartige Diuretika sind Mittel der ersten Wahl in der Behandlung des Bluthochdrucks bei Diabetes mellitus. Wegen der insgesamt besseren Datenlage empfehlen wir die Standardpräparate Hydrochlorothiazid (ESIDRIX u.a.) oder Chlortalidon (HYGROTON).

 

 

(R= randomisierte Studie)

R

1

The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145-53

R

2

BRENNER, B.M. et al.: N. Engl. J. Med. 2001; 345: 861-9

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3

LEWIS, E.J. et al.: N. Engl. J. Med. 2001; 345: 851-60

R

4

ADVANCE Collaborative Group: Lancet 2007; 370: 829-40

R

5

CURB, J.D. et al.: JAMA 1996; 276: 1886-92

R

6

PROGRESS Collaborative Group: Lancet 2001; 358: 1033-41

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