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SICHERHEIT UND KOSTEN –
RATIONALER EINSATZ NICHTIONISCHER KONTRASTMITTEL

Intravasal zu verabreichende wasserlösliche Kontrastmittel finden hauptsächlich bei venösen und arteriellen Angiographien, Urographien, Cholezystographien und zunehmend auch bei der Computertomographie Verwendung. In Deutschland verursachen Kontrastmittel jährlich Kosten von mehr als 600 Mio DM, wovon bereits 60 bis 80% auf die neuen nichtionischen Substanzen entfallen. Gegenüber den konventionellen ionischen Kontrastmitteln sind nichtionische hierzulande um das 3- bis 6fache teurer, in den USA um das 13- bis 25fache. Die nichtionischen Kontrastmittel dürften bei uns eine Kostensteigerung um mehrere 100 Mio DM, in den USA um etwa 1 Mrd. Dollar pro Jahr verursacht haben.1 Dies wirft die Frage auf, ob unter Berücksichtigung von Sicherheitsinteressen für den Patienten durch gezielten Einsatz der neuen Kontrastmittel Kosten eingespart werden können.

Zur vergleichenden Beurteilung der Häufigkeit von Kontrastmittelreaktionen werden pragmatisch vier Schweregrade unterschieden:2,3

  • leichte Reaktionen (Lokalreaktionen, leichter lokaler Schmerz, kurzes Hitzegefühl, Kopfschmerz, Geschmacksstörungen, Angstgefühl, Speichelfluß, Brechreiz, Niesen, Hüsteln u.a.), die keiner therapeutischen Intervention bedürfen,
  • mittelschwere Reaktionen (Schwindelgefühl, Erbrechen, Blässe, Schweißausbruch, Urtikaria, passagerer Blutdruckabfall und Anstieg von Puls- und Atemfrequenz), die sich durch symptomatische Maßnahmen und ggf. kurzfristige Volumengabe und Sauerstoff beherrschen lassen,
  • schwere Reaktionen (Kreislaufkollaps, Dyspnoe, Broncho- und Laryngospasmus, Larynxödem, spontaner Urin- und Stuhlabgang, anaphylaktoider Schock mit Oligurie/Anurie, Atem- und Kreislaufstillstand), die eine stationäre und meist intensivmedizinische Behandlung erfordern,
  • Reaktionen mit tödlichem Ausgang.

Die konventionellen ionischen Kontrastmittel sind, abhängig von der Jodkonzentration, stark hyperton. Der hohe osmotische Druck (hohe Osmolalität) ionischer Diagnostika wird für einen Teil der auftretenden leichten bis mittelschweren Störeffekte verantwortlich gemacht (vgl. a-t 1 [1988], 4). Unterschiede in der Häufigkeit von Störeffekten einzelner Kontrastmittel sind um so schwerer nachzuweisen, je seltener sie auftreten. Um bei der derzeit zu erwartenden Häufigkeit tödlicher Kontrastmittelreaktionen unter nichtionischen Mitteln eine Minderung auf beispielsweise 20% im Vergleich zu den ionischen statistisch signifikant nachweisen zu können, wären etwa 0,5 bis 2 Millionen Anwendungskontrollen nötig, für den Beleg einer Reduktion auf lediglich 50% gar 1,6 bis 6 Millionen.1 Zum Vergleich der Verträglichkeit ionischer und nichtionischer Kontrastmittel werden deshalb oft Hilfsparameter herangezogen und einzelne Organsysteme getrennt betrachtet.

KARDIOVASKULÄRE VERTRÄGLICHKEIT: Puls und enddiastolischer Druck im linken Ventrikel steigen durch nichtionische Kontrastmittel bei Ventrikulographien weniger an als bei Verwendung von ionischen. Der systolische Druck fällt geringer ab. Die negativen Einflüsse auf Kontraktilität und diastolische Relaxation des linken Ventrikels sind bei den ionischen Kontrastmitteln vergleichbar oder ausgeprägter.4,5 Ein koronardilatatorischer Effekt mit Zunahme der Durchblutung scheint koronarangiographisch bei ionischen Kontrastmitteln deutlicher hervorzutreten, läßt sich aber auch bei nahezu plasmaisotonen nichtionischen Kontrastmitteln noch deutlich nachweisen.6 Anstieg des Pulses und Abfall des Aortendrucks sind unter den Kontrastmitteln mit geringerer Osmolalität nur graduell vermindert.5,6 Diese hämodynamischen Veränderungen lassen sich nur über wenige Minuten nachweisen, so daß die klinische Relevanz der Unterschiede unklar bleibt. Klinische Symptome brauchen unter den ionischen Mitteln nicht häufiger zu sein.5

Ventrikuläre Extrasystolen scheinen unter nichtionischen Kontrastmitteln kurzfristig deutlicher zuzunehmen als unter ionischen.5 Schwerwiegende ventrikuläre Rhythmusstörungen (Kammertachykardien, Kammerflimmern treten bei Kontrastuntersuchungen nahezu ausschließlich im Rahmen von Koronarographien auf (um 1%) und sollen in erster Linie durch die Katheterisierung bedingt sein.7 Signifikante Häufigkeitsunterschiede zwischen den verschiedenen Kontrastmitteln sind bisher nicht belegt. Häufungen ergeben sich in Vergleichsstudien tendenziell sowohl für die nichtionischen7,8 als auch für die ionischen Diagnostika.9

In einer kleineren randomisierten Vergleichsstudie sind bei Koronarographien unter ionischen Kontrastmitteln häufiger Veränderungen von Hämodynamik und EKG beschrieben.10 In zwei Doppelblindstudien mit mehr als je 1.000 Patienten treten behandlungsbedürftige Bradykardien und Hypotonien jedoch gleich häufig auf.8,9

RENALE STÖREFFEKTE: Vergleichsstudien zur Häufigkeit von Kontrastmittel-Nephropathien unter ionischen und nichtionischen Präparaten kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion steigt nach Koronarographien mit ionischen Mitteln das Kreatinin signifikant häufiger stärker an als unter nichtionischen. Die Häufigkeit akuten Nierenversagens nimmt jedoch nicht signifikant zu.11 Auch Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung gehen nach einer anderen Vergleichsstudie unter ionischen Kontrastmitteln kein höheres Risiko akuten Nierenversagens ein.12 Mit passagerem Kreatininanstieg um mehr als 25% des Ausgangswertes ist bei Personen mit leichter Funktionseinschränkung nach intravenöser Gabe ionischer Kontrastmittel (Kontrastmittel-CT's) häufiger zu rechnen. Wie bei Verwendung nichtionischer Mittel sind die Kreatininanstiege jedoch immer reversibel, klinisch unbedeutend und bedürfen auch bei Patienten mit Diabetes mellitus keiner therapeutischen Intervention.13

Bei normaler Nierenfunktion erweisen sich Koronarographien mit ionischen Diagnostika so sicher wie mit nichtionischen. Risikopatienten (z.B. Herzinsuffizienz, Diabetes) sind zwar insgesamt mehr gefährdet, Kreatininanstiege jedoch auch bei diesen unter beiden Kontrastmitteltypen gleich häufig.14

GLOBALE VERTRÄGLICHKEIT: Zur globalen Verträglichkeit ionischer und nichtionischer Kontrastmittel liegen mehrere große Beobachtungsstudien vor. Bei mehr als 50.000 intravenösen Kontrastmitteluntersuchungen mit einem nichtionischen Kontrastmittel sind Reaktionen in einer Häufigkeit von 2,1% dokumentiert. Nur 0,01% verliefen schwer. Bei Patienten mit Risikofaktoren kommt es unwesentlich häufiger zu Störwirkungen. Diese Ergebnisse sind deutlich günstiger als historische Vergleichswerte für ionische Kontrastmittel.15 In einer nicht-randomisierten Vergleichsstudie liegt die Rate von Störeffekten nach i.v.-Gabe eines nichtionischen Kontrastmittels mit 0,5% etwa 10fach niedriger als unter ionischen. Bei den schwereren Reaktionen finden sich keine Unterschiede.16

In einer weiteren Beobachtungsstudie mit mehr als 13.000 Patienten sind Störeffekte bei intravenösen Kontrastmitteluntersuchungen nach Umstellung auf nichtionische Mittel mit 0,7% deutlich seltener als zuvor unter ionischen (4,1%). In dieser Studie kommen auch mäßig schwere und schwere Reaktionen unter nichtionischen Mitteln etwa um den Faktor 10 seltener vor. Tödliche Zwischenfälle wurden nicht beobachtet.17

Nach einer Auswertung von fast 110.000 intravenösen Kontrastmitteluntersuchungen in Australien ist unter ionischen Mitteln mit milden Reaktionen in einer Häufigkeit von 3,2% zu rechnen, mit mäßigen zu 0,3% und schweren zu 0,09%. Für nichtionische Stoffe liegt die Häufigkeit mit 0,9% bzw. 0,09% und 0% signifikant günstiger. Bei Risikopatienten (vorherige Kontrastmittelreaktionen, Asthma, Allergie-Anamnese, Nieren- und Herzinsuffizienz, Dehydratation, Diabetes, Myelom, Sichelzellänamie, Kleinkinder) treten Störeffekte aller Schweregrade erwartungsgemäß häufiger auf. Auch bei diesen führen nichtionische Kontrastmittel etwa 10fach seltener zu Zwischenfällen als ionische.18

Die bisher umfangreichste Vergleichsstudie umfaßt mehr als 330.000 intravenöse Kontrastmitteluntersuchungen (Urographie, Computertomographie, digitale Subtraktionsangiographie) in Japan. Sie wurde zwischen 1986 und 1988 zu gleichen Teilen mit ionischen und nichtionischen Mitteln vorgenommen. Störeffekte finden sich unter ionischen Mitteln insgesamt bei 12,7%, unter nichtionischen bei 3,1%. Ähnlich deutlich unterscheidet sich die Häufigkeit schwerer Reaktionen (Therapie wegen Blutdruckabfalls, Dyspnoe oder passagerem Bewußtseinsverlust; 0,22% vs. 0,04%) und sehr schwerer Zwischenfälle (Notfalltherapie, stationäre Aufnahme; 0,04% vs. 0,004%). Unter beiden Stoffklassen gab es keinen kontrastmittelbedingten Todesfall. Schwere Reaktionen sind unter ionischen Kontrastmitteln im Vergleich zum Gesamtkollektiv (5,5fach häufiger als bei nichtionischen) überproportional vermehrt bei Patienten mit Asthma (8fach), Nahrungsmittelallergie (9fach), neurologischen und gastrointestinalen Grundkrankheiten (je 8fach) aufgetreten.19

Trotz des enormen Datenmaterials wird diese Studie vielfältig kritisiert. Die Störeffekte nach Kontrastmitteluntersuchungen wurden lediglich über einen bestimmten Zeitraum ohne randomisiertes und kontrolliertes Studiendesign erfaßt. Nichtionische Mittel fanden zu Beginn des Beobachtungszeitraumes nur zu etwa 30% Anwendung, gegen Ende jedoch zu 75%. Die besseren Ergebnisse könnten teilweise auch die in den letzten Jahren insgesamt verbesserte Sicherheit von Kontrastmitteluntersuchungen widerspiegeln (bessere Kenntnis und Beachtung von Risikosituationen). Zudem gibt es Zweifel an der Verläßlichkeit der Datenerfassung, die nur bei 8 von 198 Zentren überprüft wurde und schon bei diesen erhebliche Mängel aufwies.20 Auch der Befund, daß Störeffekte nach Prämedikation mit Steroiden häufiger sein sollen, steht im Widerspruch zu einer großen, mehr als 6.000 Patienten umfassenden, randomisierten und plazebokontrollierten Studie. In dieser setzt die Prämedikation mit 2 Dosen Methylprednisolon (URBASON u.a.; 2 Stunden und 12 Stunden zuvor) die Häufigkeit von Störeffekten aller Schweregrade herab, so daß sie etwa denen in Studien mit nichtionischen Kontrastmitteln entsprechen.21

Selbst wenn die Ergebnisse der japanischen Studie trotz der methodischen Mängel akzeptiert werden, belegen sie, daß schwere Kontrastmittelreaktionen heutzutage auch bei Verwendung ionischer Mittel selten auftreten. Zudem kommen Todesfälle und bleibende Schäden unter ionischen Kontrastmitteln nicht häufiger vor. Nichtionische Kontrastmittel verbessern also in erster Linie den Komfort der Patienten bei der Untersuchung und weniger ihre Sicherheit.22 Vor einem falschen Sicherheitsgefühl bei Verwendung nichtionischer Kontrastmittel muß außerdem gewarnt werden, da mehrere Todesfälle beschrieben sind. So traten in einem Zentrum innerhalb von zehn Jahren bei mehr als 65.000 zu etwa 80% mit ionischen Mitteln durchgeführten Kontrastmitteluntersuchungen die einzigen drei Todesfälle bei Verwendung nichtionischer Mittel auf.23

Wie in diesen Beobachtungsstudien finden sich in zwei aktuellen kontrollierten randomisierten Doppelblindstudien mit jeweils mehr als 1.000 Koronarographien unter nichtionischen Mitteln leichte, nicht behandlungsbedürftige Störeffekte signifikant seltener als nach ionischen.18 Die Häufigkeit schwerer Reaktionen liegt jedoch in einer Studie unter den nichtionischen Mitteln tendenziell sogar höher (2,5% vs. 1,4%).8 In der anderen treten klinisch relevante Komplikationen unter beiden Kontrastmittelarten gleich häufig auf.9

FAZIT: Den Patienten zwar belastende, aber nicht bedrohliche Störeffekte kommen bei gleicher diagnostischer Qualität unter den neuen nichtionischen Kontrastmitteln seltener vor. Würden die neuen Kontrastmittel nicht eine Kostensteigerung um das Drei- bis Sechsfache bedeuten, wären sie wohl generell zu empfehlen.

In Bezug auf schwere Zwischenfälle bieten nichtionische Kontrastmittel keinen gesicherten Vorteil. Nur weniger gut kontrollierte Beobachtungsstudien lassen einen Vorteil als möglich erscheinen. Weder für letale Kontrastmittelzwischenfälle noch für Langzeitschäden sowie kardiale oder renale Störeffekte ist ein deutlicher Unterschied für die nichtionischen Mittel belegt.

Ob der insgesamt marginale Vorteil der nichtionischen Diagnostika eine fast explosive Kostensteigerung rechtfertigt, erscheint mehr als zweifelhaft. Im angloamerikanischen Raum wird eine generelle Umstellung auf nichtionische Kontrastmittel aus ökonomischen Gründen überwiegend abgelehnt und ihre Anwendung nur bei Risikopatienten empfohlen (Asthma, Allergie-Anamnese jeder Art, frühere Reaktionen, Herz-, Leber- und Niereninsuffizienz, Diabetes, Dehydratation, alte Patienten und Kinder, Myelom u.a.).20,22-27 Auch bei uns dürfte die Beschränkung der Anwendung nichtionischer Kontrastmittel auf eine im Zweifelsfall großzügig definierte Risikogruppe aus Kostengründen zu rechtfertigen sein. Etwa 80% der Untersuchungen wären dann weiterhin mit konventionellen Kontrastmitteln möglich.


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