Mit der australischen D-Health-Studie ist eine weitere der seit einigen Jahren laufenden sehr großen randomisierten Studien veröffentlicht worden, die bei älteren Probanden eine Hochdosis von Vitamin D im Hinblick auf nichtskelettale Endpunkte mit Plazebo oder einer Kontrollgruppe ohne Supplementierung vergleichen. In der bereits 2018 publizierten doppelblinden VITAL-Studie mit mehr als 25.000 mindestens 50 Jahre alten gesunden Teilnehmern blieb im medianen Verlauf von 5,3 Jahren ein Effekt von täglich 2.000 I.E. Vitamin D auf Krebs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie Sterblichkeit aus (a-t 2018; 49: 103).
An D-Health nehmen 21.315 60 bis 84 Jahre alte Probanden (im Mittel 69 Jahre) ohne Nierenstein, Hyperkalzämie, Hyperparathyreoidismus, Osteomalazie oder Sarkoidose in der Vorgeschichte teil.
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Die seit Jahresbeginn aufgetretenen Lieferdefizite beim Antiöstrogen Tamoxifen (NOLVADEX, Generika; vgl. a-t 2022; 53: 11-2) sind jetzt behoben. Da der selektive Östrogenrezeptor-Modulator als unverzichtbar für Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom gilt, hat das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) formal den Versorgungsmangel ausgerufen, was den Weg freigab, Tamoxifen aus anderen Ländern zu importieren.
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Eine substanzielle Verringerung des Salzkonsums als therapeutische Intervention, um kardiovaskuläre Erkrankungen zu bessern, ist in der Praxis eine Herausforderung, da ein Großteil (75% bis 80%) des Kochsalzes über vorgefertigte Lebensmittel zugeführt wird. Die Evidenz für den Nutzen einer salzarmen Diät bei chronischer Herzinsuffizienz aus klinischen Studien ist aber bislang unzureichend und widersprüchlich. Schädigende Auswirkungen durch strenge Salzrestriktion, unter anderem vermittelt durch Aktivierung des sympathischen Nervensystems sowie des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, können nicht ausgeschlossen werden. Leitlinien formulieren daher zunehmend vorsichtig und raten z.B. lediglich zu einer Reduktion eines starken Salzkonsums von über 5 g/Tag bzw. ohne Angabe einer akzeptablen Obergrenze.
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Seit Ende Januar 2022 ist die Proteasehemmer-Kombination Nirmatrelvir plus Ritonavir (PAXLOVID) EU-weit zur Behandlung erwachsener COVID-19-Patienten mit erhöhtem Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf bedingt zugelassen (a-t 2022; 53: 1-5 und 14). Die Zulassung basiert auf der mittlerweile publizierten EPIC-HR-Studie mit 2.246 ungeimpften Risikopatienten, in der das Mittel bei Einnahmebeginn bis zu fünf Tage nach Auftreten von Symptomen und Behandlungsdauer von fünf Tagen die Häufigkeit von COVID-19-bedingter Hospitalisierung oder Tod innerhalb von 28 Tagen von 6,31% auf 0,77% reduziert (relative Risikoreduktion 87,8%; NNT = 19). Die Viruslast in der Verumgruppe sinkt deutlich schneller als in der Plazebogruppe.
Nun gibt es erste Berichte aus den USA über Rückfälle nach abgeschlossener Therapie mit Nirmatrelvir plus Ritonavir.
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Seit Anfang Februar empfiehlt die Ständige Impfkommission (STIKO) für bestimmte Risikogruppen, darunter Personen ab 70 Jahre, Pflegeheimbewohner und Patienten mit Immunschwäche, eine zweite Auffrischimpfung gegen SARS-CoV-2 im Abstand von mindestens drei Monaten zur ersten Boosterung.* Daten zum Nutzen einer erneuten Auffrischung lagen damals allerdings ausschließlich aus einer als Preprint veröffentlichten Beobachtungsstudie aus Israel vor: Demnach mindert eine zweite Boosterdosis mindestens vier Monate nach der ersten bei Personen ab 60 Jahren die Rate schwerer COVID-19-Erkrankungen gegenüber dreimaliger Immunisierung während eines sehr kurzen Studienzeitraums von zwei Wochen um den Faktor 4, entsprechend eines zusätzlichen Schutzeffekts von etwa 75% (a-t 2022; 53: 9-11).
*
Ausgenommen sind Personen, die nach der ersten Auffrischimpfung eine SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht haben.
Inzwischen ist die Arbeit mit erweitertem Datenstand regulär publiziert, und es sind weitere Beobachtungsstudienhinzugekommen.
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2021 stand das vor allem bei Multiplem Myelom verwendete Lenalidomid (REVLIMID) mit rund 800 Millionen Euro im Jahr hinter dem direkten oralen Antikoagulans Apixaban (ELIQUIS) auf Rang 2 der umsatzstärksten Arzneimittel Deutschlands (a-t 2021; 52: 104). Das dürfte jetzt vorbei sein: Mit den seit Mitte März – auf der Basis von „Early-Entry“-Absprachen mit dem Originalanbieter Bristol-Myers Squibb – noch vor Patentablauf erhältlichen Lenalidomid-Generika lassen sich die Kosten aktuell um bis zu 60% senken, beispielweise für die Monotherapie mit der 10-mg-Dosierung pro Patient und Jahr von fast 95.000 € (REVLIMID) auf 37.000 € (z.B. LENALIDOMID ABZ; vgl. atd Arzneimitteldatenbank).
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Der Verdachtsbericht einer Interaktion des Macrogol-Medizinproduktes MOVICOL mit dem Herzglykosid Beta-Azetyldigoxin (NOVODIGAL) mit Verschlimmerung einer zu Grunde liegenden Herzerkrankung ist Anlass für eine „dringende Sicherheitsinformation“ – eine Information zu Medizinprodukten, die in etwa mit Rote-Hand-Briefen für Arzneimittel vergleichbar ist. Die beschriebene Wechselwirkung erscheint plausibel, da das osmotisch wirkende Macrogol im Darm Wasser bindet, das Stuhlvolumen vergrößert, die gastrointestinale Transitzeit beschleunigen und so die Absorption von Arzneimitteln verringern kann.
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Gab es vor zwölf Jahren noch elf Anbieter von flüssigen Parazetamol-Zubereitungen, sind es jetzt nur noch zwei. Lieferbar ist flüssiges Parazetamol derzeit allerdings nur sehr eingeschränkt oder gar nicht. Das Versorgungsdefizit soll auf eine „kurzfristig extrem gestiegene Nachfrage“ zurückgehen. Ratiopharm gibt an, PARACETAMOL-RATIOPHARM Lösung ab Mai 2022 wieder liefern zu können.
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Wie schätzen Sie die Interaktion zwischen Metamizol (NOVALGIN, Generika) und niedrigdosierter Azetylsalizylsäure (ASPIRIN PROTECT, Generika) ein, vor allem in Anbetracht der Datenlage, und welchen Handlungsbedarf würden Sie daraus ableiten?
N.N. (Name etc. in a-t 4/2022 genannt)
Die Abschwächung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von niedrigdosierter Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN PROTECT, Generika) zur Kardioprotektion bei gleichzeitiger Einnahme einiger nichtsteroidaler Entzündungshemmer (NSAR) wie Ibuprofen (IBUBETA u.a.) ist seit Jahren bekannt (a-t 2002; 33: 22, 2004; 35: 140). Ein Warnhinweis ist bereits seit 2009 in den Fachinformationen von ASS und Ibuprofen Pflicht. Mittlerweile sprechen Daten für eine ähnliche Interaktion auch bei Komedikation von ASS mit Metamizol (NOVALGIN, Generika): Mehrere In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen an Gesunden sowie Patienten bestätigen eine Abschwächung bzw. Aufhebung der ASS-bedingten Thrombozytenaggregationshemmung, wenn auch nicht alle. Die Produktinformationen der beiden Mittel enthalten inzwischen ebenfalls einen Hinweis: Metamizol soll bei Patienten, die zur Kardioprotektion Low-dose-ASS einnehmen, „mit Vorsicht“ angewendet werden.
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Wie bereits 2021 in den USA (e a-t 6/2021b) werden jetzt auch in der Schweiz Anwendungsbeschränkungen für den Farnesoid-X-Rezeptoragonisten Obeticholsäure (OCALIVA) angeordnet. Obeticholsäure ist als Reservemittel bei primärer biliärer Cholangitis zugelassen, wenn die in Leitlinien als Erstwahlmittel empfohlene Ursodeoxycholsäure (URSOCHOL, Generika) nicht ausreicht oder nicht vertragen wird.
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In der Zeitschrift für Allgemeinmedizin wird eine Studie aus den USA referiert, die Co-amoxiclav (Amoxicillin plus Clavulansäure peroral; AMOCLAV u.a.) als Mittel erster Wahl bei akuter Divertikulitis darstellt. Eine kritische Bewertung Ihrerseits könnte für uns Hausärzte von Interesse sein.
N.N. (Name etc. in a-t 4/2022 genannt)
1
KOLLER, P.: Zeitschr. f. Allgemeinmed. 2022; 98: 3
2
GABER, C.E. et al.: Ann. Intern. Med. 2021; 174: 737-46
Bei der Publikation handelt es sich um retrospektive Auswertungen populationsbezogener Datenbanken zweier US-amerikanischer Krankenversicherungen: MarketScan für Privatversicherte im Alter von 18 bis 64 Jahren und Medicare für Versicherte ab 65 Jahren. Analysiert werden die Daten ambulanter Patienten, die zwischen 2000 und 2018 (MarketScan) bzw. 2005 bis 2017 (Medicare) die Erstdiagnose einer Divertikulitis und anschließend eine Verschreibung von Metronidazol (ARILIN u.a.) plus Gyrasehemmer (n = 106.361 bzw. 17.639) oder Amoxicillin plus Clavulansäure (AMOCLAV u.a.; 13.160 bzw. 2.709) zur Einnahme per os erhalten haben. Erfasst werden die Risiken für stationäre Aufnahmen, dringliche Operationen und Infektionen mit Clostridoides difficile (C. difficile) im Folgejahr sowie für elektive Operationen in den drei Folgejahren unter den beiden Antibiotikatherapien.
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Am 18. März 2022 informiert Pfizer per Rote-Hand-Brief über den Rückruf aller Chargen der Kombination des ACE-Hemmers Quinaprilplus Hydrochlorothiazid (ACCUZIDE) wegen Verunreinigungen mit dem Nitrosamin N-Nitroso-Quinapril, die die „akzeptablen“ Aufnahmemengen überschreiten. Die Mitteilung kommt nicht überraschend, da die Firma zwei Wochen zuvor die Fixkombination aus gleichem Grund bereits in Kanada zurückgerufen hat. N-Nitroso-Quinapril ist ein potenzielles Kanzerogen.
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„Es irritiert, dass Pfizer auf wiederholte Anfragen keine konkrete Auskunft zum potenziellen Nitrosamingehalt des Quinapril-Monopräparates ACCUPRO macht“, schreiben wir anlässlich des Rückrufs von Chargen
der Quinapril-Hydrochlorothiazid-Kombination ACCUZIDE in der Aprilausgabe des a-t (in den Versand gegangen am 14. des Monats; a-t 2022; 53: 31). Wir gehen davon aus, dass die Firma bereits zu diesem Zeitpunkt über Verunreinigungen auch im Monopräparat Bescheid wusste.
freier Zugang
Die SGLT-2-Hemmer Dapagliflozin (FORXIGA¸ a-t 2013; 44: 1-3) und Empagliflozin (JARDIANCE; a-t 2015; 46: 95-7) sind seit 2020 bzw. 2021 zur Therapie der chronischen symptomatischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF ) zugelassen, d.h. bei linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) bis maximal 40%. Sie werden dafür auch in Leitlinien
empfohlen. Da Dapagliflozin hier einen nachgewiesenen lebensverlängernden Nutzen hat, sollte es unseres Erachtens Empagliflozin in dieser Indikation vorgezogen werden (a-t 2021; 52: 92, 101-2).
HFrEF = Heart Failure with reduced Ejection Fraction
Nun ist Empagliflozin als erster SGLT-2-Hemmer auch zur Therapie bei symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit einer LVEF über 40% zugelassen.
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Wiederholt werden wir mit der Behauptung konfrontiert, dass mRNA-Impfstoffe nicht zugelassene Hilfsstoffe enthalten sollen. Als „Beleg“ dient der Verweis auf Internetseiten von Echelon Biosciences, wonach von dieser Firma angebotene Hilfsstoffe, darunter auch solche, die im BioNTech-Impfstoff BNT162b2 (Tozinameran; COMIRNATY) deklariert sind, lediglich zu Forschungszwecken im Labor verwendet werden dürfen. Da auf Basis dieser Firmenangaben die Sicherheit von COVID-19-Impfstoffen fälschlich infrage gestellt wird, sah sich Echelon veranlasst, ausdrücklich darauf hinzuweisen, dass die von der Firma angebotenen Hilfsstoffe nicht zur Produktion von mRNA-Vakzinen verwendet werden.
freier Zugang
Seit Januar 2022 ist mit Abrocitinib (CIBINQO) ein dritter Januskinase (JAK)-Hemmer zur peroralen Therapie der atopischen Dermatitis (Neurodermitis, atopisches Ekzem) erhältlich. Anders als Baricinitib (OLUMIANT, a-t 2021; 52: 27-8) und Upadacitinib (RINVOQ, a-t 2021; 52: 83-4), die zuvor bereits bei rheumatischen Erkrankungen verwendet wurden, ist Abrocitinib bislang ausschließlich zur Behandlung Erwachsener mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis zugelassen, die für eine systemische Therapie infrage kommen.
EIGENSCHAFTEN: Januskinasen sind intrazelluläre Enzyme, die Signale unter anderem von Zytokinen weiterleiten, um Immunzellfunktion und Hämatopoese zu beeinflussen. Abrocitinib hat eine hohe Selektivität für JAK1 gegenüber den anderen drei JAK-Isoformen. Da die intrazelluläre Signalübertragung jedoch paarweise erfolgt und immer eine weitere JAK einbezieht, bleibt die Relevanz der selektiven Hemmung spezifischer JAK-Enzyme für die klinische Wirkung derzeit offen. Zudem werden bei therapeutischer Anwendung der JAK-Hemmer Konzentrationen erreicht, die die in vitro gezeigte Selektivität nicht erwarten lassen.
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Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA beurteilt Sotrovimab (XEVUDY, e a-t 2/2022a) in der zugelassenen Dosierung als wahrscheinlich nicht wirksam gegen die Omikron-Sublinie BA.2 von SARS-CoV-2. Diese Einschätzung basiert auf einer in vitro 16- bis 48-fach geringeren Wirksamkeit gegen BA.2 im Vergleich zum Wildtyp. Die FDA entzog dem monoklonalen Antikörper daher die Notfallzulassung in Gebieten, in denen diese Sublinie mehr als 50% der Infektionen auslöst – inzwischen betrifft dies alle Regionen in den USA.
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Die scheinbar abgeschlossene Diskussion um ein möglicherweise erhöhtes Krebsrisiko unter Einnahme von Angiotensin (AT)-II-Antagonisten wird durch eine aktuelle Metaanalyse wiederbelebt. Die Kontroverse wurde 2010 durch eine gepoolte Auswertung fünf großer randomisierter Studien ausgelöst, in der ein erhöhtes Risiko insbesondere für Lungenkarzinome ermittelt wurde (siehe a-t 2010; 41: 66; e a-t 2/2011; a-t 2011; 42: 64). In der Folge wurden weitere Metaanalysen und Observationsstudien zu diesem Thema veröffentlicht, die zu widersprüchlichen, in der Summe verwirrenden Resultaten kommen.
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Säuglinge haben ein erhöhtes Risiko von Infektionen – einschließlich schwerwiegender, die tödlich verlaufen können –, wenn die Mutter während Schwangerschaft oder Stillzeit mit dem Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha-Hemmer Infliximab (REMICADE, Biosimilars) behandelt wurde. Der monoklonale Antikörper ist plazentagängig, kann bis zu zwölf Monate nach der Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen werden und ist auch nach Exposition über die Muttermilch im Serum von Säuglingen zu finden.
Per Rote-Hand-Brief informieren jetzt die Anbieter, dass Säuglinge, die in der Schwangerschaft gegenüber Infliximab exponiert waren, bis zwölf Monate nach der Geburt nicht mit Lebendvakzinen geimpft werden sollten, ebenso gestillte Säuglinge behandelter Mütter.
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Pharmafirmen mussten jahrzehntelang nicht befürchten, dass es auffällt, wenn Studien mit negativen Ergebnissen nicht oder nur verfälscht veröffentlicht wurden. Das änderte sich spätestens, seit im Rahmen der Evidenz-basierten Medizin systematisch nach der besten Evidenz gesucht wird. Das Ausmaß der Verzerrungen hat beispielsweise eine Auswertung aller 74 Studien zu 12 Antidepressiva deutlich gemacht, die zwischen 1984 und 2004 der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA eingereicht wurden.
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Zwei Positionspapiere der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF e.V.) zu Fortbildung und Kooperation mit der Industrie sorgen für Irritationen. Im Bestreben, Regelwerke für die Schaffung von Transparenz zu etablieren, verharmlost die Arbeitsgemeinschaft die Problematik der Beziehungen zwischen Fachkreisen und Warenanbietern.
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Mit Cilgavimab plus Tixagevimab (EVUSHELD) hat das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) weitere Antikörper gegen COVID-19 beschafft. Das bislang nicht zugelassene Kombipräparat (jeweils eine Injektionsflasche pro Wirkstoff) ist vorgesehen zur Präexpositionsprophylaxe von COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahre mit mindestens 40 kg Körpergewicht) ohne bestehende SARS-CoV-2 Infektion, die keinen wissentlich engen Kontakt mit COVID-19-infizierten Personen hatten. Voraussetzung für die Anwendung ist, dass die zu Behandelnden entweder mittelgradig bis schwer immunkompromittiert sind, beispielsweise aufgrund einer aktiven Krebserkrankung, Immunschwäche, HIV-Infektion oder immunsuppressiven Therapie, und daher eine unzureichende eigene Immunantwort auf SARS-CoV-2 erwartet wird, oder dass eine aktive COVID-19-Impfung aufgrund von schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen in der Krankengeschichte (wie schwerwiegenden allergischen Reaktionen) nicht angezeigt ist. Die Präexpositionsprophylaxe ist jedoch kein Ersatz für eine aktive Impfung von Personen, für die eine Immunisierung angebracht und möglich ist. Personen, für die eine Impfung empfohlen ist – darunter auch solche mit mittel- bis hochgradiger Immunsuppression, die von einer COVID-19-Impfung profitieren könnten –, sollten geimpft werden.
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Seit März 2022 darf auch der mRNA-Impfstoff von Moderna (mRNA-1273; SPIKEVAX) bei Kindern zwischen sechs und elf Jahren angewendet werden. Die Dosis – zweimal 50 µg (0,25 ml) im Abstand von vier Wochen – ist halb so hoch wie bei der Grundimmunisierung von Jugendlichen und Erwachsenen. Eine spezielle Kinderzubereitung wird nicht angeboten – anders als bei der COVID-19-Vakzine von BioNTech/Pfizer (BNT162b2; COMIRNATY), die bereits seit Ende November 2021 für die Altersgruppe der 5- bis 11-Jährigen bedingt zugelassen ist (a-t 2021; 52: 89-91).
NUTZENBELEGE: Sicherheit, Immunogenität und klinische Wirksamkeit der Moderna-Vakzine bei Kindern werden in einer laufenden, bislang unveröffentlichten Phase-II/III-Studie (KidCOVE) geprüft.
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Seit Herbst 2021 wird die perorale Therapie der Herzinsuffizienz durch ein neues Wirkprinzip erweitert: Vericiguat (VERQUVO), ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase. Vericiguat ist zugelassen bei Erwachsenen mit chronischer symptomatischer Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion, bei denen eine kürzlich aufgetretene Dekompensation zur Stabilisierung eine intravenöse Behandlung erforderte.
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Mit einem Umsatz von 4,4 Milliarden US-Dollar weltweit im Jahr 2019 ist die Fumarsäurezubereitung Dimethylfumarat (TECFIDERA, vgl. a-t 2014; 45: 28-9) das umsatzstärkste Arzneimittel von Biogen. Diese Marktposition wird jedoch bedroht: In den USA besteht seit 2020 kein Patentschutz mehr für TECFIDERA, dort sind bereits mehrere Generika im Handel. Ähnlich könnte es bald in Europa aussehen. Das Gericht der Europäischen Union hat den Unterlagen- und Vermarktungsschutz, der bis 2024 bestanden hätte, gekippt. Im Kern geht es dabei um die Frage, inwieweit sich TECFIDERA von dem hierzulande bereits seit 1994 zugelassenen Psoriasismittel FUMADERM unterscheidet, das neben Dimethylfumarat den Fumarsäureester Monoethylfumarat (MEF) enthält. Das Gericht sieht es als nicht plausibel an, dass MEF an der therapeutischen Wirksamkeit von FUMADERM einen relevanten Anteil hat. Im Anschluss an das Urteil hat auch die europäische Arzneimittelagentur EMA ihre Einschätzung revidiert: Die verfügbaren Daten zeigten keinen klinisch relevanten Beitrag von MEF (vgl. a-t 2013; 44: 35-6). Das öffnet den Markt für Generika, mehrere stehen kurz vor der Zulassung. Dieser Konkurrenz begegnet Biogen nun mit der Einführung einer Variante des Dimethylfumarat-Moleküls: Diroximelfumarat (VUMERITY).
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Bereits zum dritten Mal nach 2013 und 2018 empfiehlt der europäische Pharmakovigilanzausschuss PRAC die Marktrücknahme von Hydroxiethylstärke (HES; VOLUVEN u.a.; a-t 2013; 44: 63 und
2018; 49: 14). Zugelassen sind die Infusionslösungen nur noch zur Behandlung einer Hypovolämie bei akutem Blutverlust, wenn Kristalloide alleine als nicht ausreichend erachtet werden. Personalschulungen und Warnhinweise zu Kontraindikationen bei Patienten in kritischem Zustand, mit Sepsis oder Niereninsuffizienz sollten das Risiko von Nierenschäden und Tod minimieren
(a-t 2020; 51: 23-4).
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2020 haben wir das vom Heilpraktiker Markus GROSS zur Raucherentwöhnung propagierte Präparat NEURASAN als Quacksalberei bewertet und Werbung wie „90% Erfolgsquote“ oder „sofort zum Nichtraucher“ beanstandet (a-t 2020; 51: 85-6). Aufgrund unseres Berichts unter „Vorsicht Desinformation“ ist der Verband Sozialer Wettbewerb e.V. (Berlin) gerichtlich gegen die grob täuschende Werbung vorgegangen.
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Der Dampf von E-Zigaretten (vgl. a-t 2014; 45: 17-9) wird anscheinend als weniger bedenklich oder störend erachtet als Zigarettenqualm: Nach einer Untersuchung aus Australien, England, Kanada und den USA mit über 12.000 Teilnehmern erlauben 37,4% der aktiv bzw. bis vor Kurzem rauchenden Erwachsenen, dass in ihrer Wohnung geraucht wird, aber 60% der aktiven E-Zigaretten-Verwender, dass dort gedampft wird. Dazu mag beitragen, dass die Aromen in den E-Liquids die ausgeatmeten Aerosole angenehmer erscheinen lassen. Der Einfluss des passiven Mitdampfens auf die Gesundheit ist jetzt erstmals über mehrere Jahre prospektiv an Jugendlichen und jungen Erwachsenen untersucht worden:
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In einem aktuellen Rundschreiben an niedergelassene Ärzte weist die BARMER auf „eindeutige ... wirtschaftliche Vorteile“ des SGLT-2-Hemmers Ertugliflozin (STEGLATRO) hin: günstigere Therapiekosten als die beiden anderen erhältlichen SGLT-2-Hemmer und einen Rabattvertrag, den es nur für Ertugliflozin gibt. Dass die geringeren Kosten ein zweifelhafter Vorteil sind, haben wir Anfang des Jahres beschrieben (a-t 2022; 53: 6-7):
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Seit Ende Januar 2022 ist der monoklonale Antikörper Sotrovimab (XEVUDY) über bevorratende Apotheken erhältlich. Zugelassen ist er zur Behandlung Erwachsener und Jugendlicher (ab 12 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) mit COVID-19, die keine Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf haben. Sotrovimab soll innerhalb von fünf Tagen nach ersten COVID-19-Symptomen einmalig infundiert werden. Für Erwachsene sind in dieser Indikation bereits die Proteasehemmer-Kombination Nirmatrelvir plus Ritonavir (PAXLOVID; 5 Tage per os) sowie der RNA-Polymerasehemmer Remdesivir (VEKLURY; an 3 Tagen i.v.) bedingt zugelassen, die COVID-19-assoziierte Krankenhausaufnahmen oder Tod innerhalb von vier Wochen relativ um 88% bzw. 87% mindern mit Numbers Needed to Treat (NNT) von 19 und 22 (vgl. a-t 2022; 53: 1-5). Für das hierfür ebenfalls bereits beschaffte, im indirektem Vergleich schwächer wirksame Molnupiravir (LAGEVRIO; 5 Tage per os; relative Risikoreduktion von Hospitalisierung oder Tod von 30%, NNT = 34) steht eine Zulassung hingegen weiterhin aus. Von Sotrovimab sollen laut Bundesministerium für Gesundheit (BMG) bis Ende März 2022 55.000 Dosierungen geliefert werden.
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Schätzungsweise 1,6% der Kinder in Europa sollen eine Erdnussallergie haben. Sie hält meist ein Leben lang an und kann mit schwerer Anaphylaxie einhergehen. Therapieoptionen beschränken sich bislang auf Allergenvermeidung und Behandlung akuter Reaktionen mit Notfallmedikamenten (vgl. a-t 2019; 50: 55-6). Seit November 2021 steht nun mit PALFORZIA hierzulande erstmals ein Fertigarzneimittel zur peroralen Immuntherapie der Erdnussallergie zur Verfügung. Das aus Erdnüssen hergestellte Pulver wird in Kapseln und Dosierbeuteln angeboten, die verschiedene standardisierte Mengen Erdnussprotein enthalten. Die Einnahme in langsam steigender Dosis soll die klinische Toleranz gegenüber dem Allergen erhöhen (Hyposensibilisierung) und damit Häufigkeit und Schwere allergischer Reaktionen nach versehentlichem Verzehr geringer Mengen senken.
Zugelassen ist PALFORZIA – in Kombination mit erdnussfreier Ernährung – zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit bestätigter Erdnussallergie.
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Seit Jahreswechsel 2021/22 haben Lieferdefizite beim Antiöstrogen Tamoxifen (NOLVADEX, Generika) zugenommen, dessen Wirkstoff- und Fertigarzneimittelproduktion – so das Bundesgesundheitsministerium (BMG) – überwiegend in der Europäischen Union stattfinden. Der selektive Östrogenrezeptor-Modulator, der als „unverzichtbar“ für Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom gilt, wird voraussichtlich bis Mitte 2022, im günstigsten Fall bis April/Mai, nicht lieferbar sein.
Heumann, neben Aliud und Hexal einer der drei absatzstärksten Tamoxifen-Anbieter, berichtete dem PharmNet-Portal, der Datenbank für Lieferengpassmeldungen, bereits im Oktober 2021 Lieferausfälle aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines funktionellen Hilfsstoffes. Auch die Stada-Tochter Aliud begründet den Lieferabriss mit Produktionsengpässen bei Zulieferern.
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Die Anfang November 2021 in Südafrika identifizierte und von der WHO am 26. November 2021 als „bedenklich“ (Variant of Concern [VOC]) eingestufte SARS-CoV-2-Variante B.1.1.529 (Omikron) dominiert auch in Deutschland seit der 52. Kalenderwoche 2021 das Infektionsgeschehen. Laut Robert Koch-Institut liegt der Anteil der gemeldeten, durch Omikron verursachten Infektionen Ende Januar bundesweit bei 98%. Die neue Variante fällt durch eine im Vergleich zum ursprünglichen Wuhan-Virus ungewöhnlich hohe Zahl von etwa 30 Mutationen im Spikeprotein auf, die mit einer erhöhten Übertragbarkeit und mit immunevasiven Eigenschaften verbunden sind. Mehrere Arbeiten weisen zudem auf einen im Vergleich zur Delta-Variante weniger schweren klinischen Verlauf einer Omikron-Infektion mit niedrigeren Hospitalisierungs- und Mortalitätsraten hin.
Die Fähigkeit von Omikron, die Immunantwort zu umgehen, hat dazu geführt, dass SARS-CoV-2-Infektionen bei Geimpften (und ebenso Reinfektionen bei Genesenen) deutlich zugenommen haben.
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Am 20. Dezember 2021 wurde in der EU erstmals ein Impfstoff gegen SARS-CoV-2 bedingt zugelassen, bei dem keine RNA oder DNA verimpft wird: der Protein-basierte Impfstoff NVX-CoV2373 (NUVAXOVID) der US-amerikanischen Firma Novavax. Er ist zugelassen für die Immunisierung Erwachsener ab 18 Jahre. Impfstoffe auf Proteinbasis sind – anders als mRNA- oder Vektor-Impfstoffe – seit Langem im Gebrauch, etwa gegen Hepatitis-B- oder HPV-Infektionen. Die WHO listet den Novavax-Impfstoff seit Ende letzten Jahres als international 9. COVID-19-Vakzine. Und auch in den USA hat die Firma jetzt die Notfallzulassung beantragt.
EIGENSCHAFTEN: Der Impfstoff enthält als Antigen pro Dosis 5 µg des Spikeproteins des SARS-CoV-2-Virus, wie es im ursprünglichen Wuhan-Typ vorlag, produziert von rekombinanten Baculoviren in Insektenzellkulturen. In einer Formulierung mit Polysorbat 80 lagern sich die gereinigten Proteintrimere zu Nanopartikeln zusammen.
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Mit Cytisin (ASMOKEN) gelangt ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Raucherentwöhnung Erwachsener in den Handel, das bereits seit den 1960er Jahren in Bulgarien und in den darauffolgenden Jahren in weiteren osteuropäischen Ländern sowie in Zentralasien (Handelsnamen: TABEX, DESMOXIN) rezeptfrei verfügbar ist. Das Präparat wurde im Rahmen eines dezentralen generischen Zulassungsverfahrens mit Polen als Referenzstaat zugelassen, wo Cytisin seit 1983 als TABEX erhältlich ist. Grundlage dieser Zulassung (u.a. auch in Österreich) ist der Nachweis der Bioäquivalenz der neuen Zubereitung mit dem Originalpräparat in einer Studie mit gesunden Freiwilligen.
Das Alkaloid aus dem Gemeinen Goldregen ist wie Vareniclin (CHAMPIX) ein partieller Nikotin-Azetylcholin-Rezeptor-Agonist. Es wird nicht zuletzt aus Kostengründen als Alternative zu anderen pharmakologischen Methoden der Raucherentwöhnung wie Nikotinersatz angesehen.
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Seit Jahreswechsel 2021/22 zeichnet sich ein Lieferabriss bei
dem Antiöstrogen Tamoxifen (NOLVADEX, Generika) ab, der mehr als 120.000 Anwenderinnen betreffen kann. Der selektive Östrogenrezeptor-Modulator, der als
„unverzichtbar“ für Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom gilt, wird voraussichtlich bis Mitte 2022, im günstigsten Fall bis April/Mai, nicht lieferbar sein.
Die Ursachen dieses Versorgungs-GAUs bezeichnet das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Anfrage als „vielfältig“. Konkret handelt es sich um Produktionsausfälle, die eine Kettenreaktion ausgelöst haben.
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Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA warnt aktuell vor dentalen Schäden unter Gebrauch von sublingualem Buprenorphin zur Opioidsubstitution (SUBUTEX, Generika) oder Schmerztherapie (TEMGESIC FORTE, Generika). Die FDA überblickt hierzu insgesamt 305 zum Teil publizierte
Berichte. Die Erstdiagnose erfolgt im Median nach 24 Monaten (0,5 bis 182 Monate). Berichtet werden Karies bzw. Löcher in den Zähnen, Dentalabszess, orale Infektion, Zahnerosion sowie Verlust von Füllungen bzw. Zähnen. 43% der Ereignisse werden als schwer eingestuft. Auch Personen ohne Zahnprobleme in der Vorgeschichte sind betroffen (8,5%).
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Ein perioperatives Bridging mit Heparinen bei Patienten unter oraler Antikoagulation mit Cumarinen galt bis vor einigen Jahren als Standard. Seit der wegweisenden BRIDGE-Studie wird als gesichert angesehen, dass in der Regel auf ein Bridging verzichtet werden kann, solange die Antikoagulation nicht wegen eines sehr hohen Thromboembolierisikos oder Klappenersatzes erfolgt (siehe a-t 2015; 46: 62-3). Die Ergebnisse der lange erwarteten, aber erst kürzlich publizierten PERIOP2-Studie weisen in die gleiche Richtung, sind aber aus verschiedenen Gründen nur eingeschränkt interpretierbar.
Die randomisierte doppelblinde PERIOP2-Studie schließt zwischen 2007 und 2016 mit 1.471 weniger Patienten ein als geplant (1.773). Diese werden wegen nichtvalvulären Vorhofflimmerns (79,3%; CHADS2-Score im Mittel 2,4) oder Herzklappenersatz (44% mitral, 56% aortal) mit Warfarin (COUMADIN) behandelt, sollen aber vor nichtkardialen chirurgischen Eingriffen oder invasiven Interventionen „frei vom Cumarin-Effekt“ sein.
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Aus dem Levothyroxin-Präparat BERLTHYROX wird nach Austausch einiger Hilfsstoffe L-THYROXIN BC. Ein solcher Routinevorgang wäre normalerweise weder einen Rote-Hand-Brief noch einen a-t-Artikel wert. Doch das Schilddrüsenhormon Levothyroxin ist ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite und darf im Rahmen von aut idem nicht ausgetauscht werden (a-t 2015; 46: 16). Vor allem aber hat der Vorgang eine Vorgeschichte: Wegen schwankender Wirkstoffmengen in älteren Levothyroxin-Zubereitungen – abhängig von Präparat, Charge und Dauer der Lagerung, aber auch von Feuchtigkeit, Temperatur, bestimmten Hilfsstoffen u.a. (a-t 2013; 44: 51-2) – empfehlen Zulassungsbehörden seit Jahren eine Überarbeitung der Galenik dieser Präparate.
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Bislang lagen keine direkten Vergleiche eines Antagonisten des Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) mit einem „herkömmlichen“ Migräneprophylaktikum vor. Mit einer vom Erenumab (AIMOVIG)-Anbieter Novartis gesponserten Studie (HER-MES) wird erstmals ein solcher Vergleich veröffentlicht. Eingeschlossen werden 777 Erwachsene mit mindestens vier Migränetagen im Monat, die bislang entweder nicht prophylaktisch vorbehandelt waren oder auf bis zu drei vordefinierte Therapiemöglichkeiten nicht angesprochen haben bzw. hierfür nicht geeignet sind.
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Ertugliflozin (STEGLATRO), der vierte in der Europäischen Union zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassene SGLT-2-Hemmer, war in Deutschland bis vor Kurzem lediglich als Fixkombination mit dem DPP-4-Hemmer Sitagliptin (STEGLUJAN) auf dem Markt. Erst im vergangenen Dezember und damit mehr als drei Jahre nach der Zulassung hat Anbieter MSD auch das Einstoffpräparat in den Handel gebracht.
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Auch in Deutschland dominiert inzwischen die Omikron-Variante von SARS-CoV-2 das Infektionsgeschehen. Diese ruft nach Daten unter anderem aus England zwar seltener schwere Verläufe hervor als die Delta-Variante, insbesondere bei Personen, die dreimal geimpft sind oder zuvor bereits mit dem Virus infiziert waren. Ungeimpfte müssen jedoch, vor allem bei Vorliegen bestimmter Risikofaktoren wie Alter ab 60 Jahre, chronischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes mellitus, auch unter Omikron eine Krankheitsprogression befürchten. Die Impfung bleibt daher laut Robert Koch-Institut (RKI) von zentraler Bedeutung.
Direkt antiviral wirkende Mittel könnten in der Frühphase der Infektion über eine Hemmung der Virusreplikation das Fortschreiten einer COVID-19-Erkrankung verhindern. Aktuell stehen mit Molnupiravir (LAGEVRIO) und Remdesivir (VEKLURY) zwei Wirkstoffe für Erwachsene mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion zur Verfügung, die keine Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln. Auch die antivirale Kombination Nirmatrelvir plus Ritonavir (PAXLOVID) soll für diese Patientengruppe demnächst erhältlich sein.
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Ergänzung zum Blickpunkt-Artikel „Antivirale Mittel für die Frühtherapie bei COVID-19?“ (a-t 2022; 53: 1-5).
Der RNA-Polymerasehemmer Remdesivir (VEKLURY, a-t 2020; 51: 57-9) wurde im Juli 2020 zunächst zur Behandlung von COVID-19 bei Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen mit sauerstoffpflichtiger Pneumonie bedingt zugelassen. Nach Bekanntwerden weiterer Daten (siehe a-t 2020; 51: 78) wurde die Indikation im Dezember 2020 auf Patienten begrenzt, die eine Low- oder High-Flow-Sauerstofftherapie oder eine andere nichtinvasive Beatmung erhalten. Für Patienten unter invasiver Beatmung oder extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) erachtete der europäische Arzneimittelausschuss CHMP die Nutzen-Schaden-Bilanz hingegen als negativ.
Der Stellenwert von Remdesivir, das als intravenöse Infusion verabreicht wird und Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen hervorrufen kann, ist bei sauerstoffpflichtiger Pneumonie jedoch auch in der verbliebenen Indikation in Leitlinien umstritten:
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