Nach den USA und Großbritannien (vgl. blitz-a-t vom 29. Juni 2021) stuft jetzt auch der europäische Pharmakovigilanzausschuss PRAC Myokarditis und Perikarditis als mögliche unerwünschte Effekte der COVID-19-mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer (BNT162b2; COMIRNATY) und Moderna (mRNA-1273; SPIKEVAX) ein. Ein entsprechender Warnhinweis soll in die Produktinformationen aufgenommen werden. Basis ist eine Überprüfung von 145 Berichten zu Myokarditis und 138 zu Perikarditis nach Anwendung von BNT162b2 sowie jeweils 19 Meldungen zu mRNA-1273. Die Erkrankungen sind überwiegend innerhalb von 14 Tagen nach Immunisierung und häufiger nach der zweiten Dosis sowie bei jüngeren Männern aufgetreten. Die Beschwerden sollen sich in der Regel unter Ruhe oder Therapie gebessert haben. Allerdings sind fünf Personen verstorben. Sie sollen entweder ein „fortgeschrittenes Alter“ oder Begleiterkrankungen gehabt haben.
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Die zuerst in Indien Ende 2020 entdeckte B.1.617.2-Variante des SARS-CoV-2-Virus, die laut der neuen Nomenklatur der Weltgesundheitsorganisation WHO jetzt als Delta-Variante bezeichnet wird, breitet sich auch in Deutschland zunehmend aus. In der 25. Kalenderwoche macht sie laut Robert Koch-Institut (RKI) 59% der sequenzierten Varianten aus. Innerhalb von wenigen Wochen hat sich ihr Anteil von 3% in der 20. Kalenderwoche fast verzwanzigfacht. Delta ist somit jetzt die dominierende Variante in Deutschland. Da die Daten des RKI eine zwei Wochen zurückliegende Zeit betreffen, ist davon auszugehen, dass B.1.617.2 inzwischen einen noch größeren Anteil ausmacht und dass sie in Kürze die bisher vorherrschende Alpha-Variante (vormals „britische“ Variante, B.1.1.7), ähnlich wie zuvor in Großbritannien, weitgehend zurückdrängen wird.
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Nach den USA und Großbritannien (vgl. blitz-a-t vom 29. Juni 2021) stuft jetzt auch der europäische Pharmakovigilanzausschuss PRAC Myokarditis und Perikarditis als mögliche unerwünschte Effekte der COVID-19-mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer (BNT162b2 [COMIRNATY]) und Moderna (mRNA-1273 [SPIKEVAX]) ein. Ein entsprechender Warnhinweis soll in die Produktinformationen aufgenommen werden. Basis ist eine Überprüfung von 145 Berichten zu Myokarditis und 138 zu Perikarditis nach Anwendung von BNT162b2 sowie jeweils 19 Meldungen zu mRNA-1273.
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Wegen schwerwiegender Leberschäden einschließlich Notwendigkeit einer Lebertransplantation wurde Ulipristalazetat (ESMYA) zur Behandlung von Uterusmyomen im März 2020 vom Markt genommen (vgl.
a-t 2020; 51: 24). Im September 2020 empfahl der Pharmakovigilanzausschuss PRAC der europäischen Arzneimittelbehörde EMA schließlich den Widerruf der Zulassung: Es sei nicht möglich, besonders gefährdete Patientinnen zu identifizieren oder Maßnahmen zur Risikominimierung zu ergreifen. Die Risiken würden den Nutzen daher überwiegen.
Der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA folgte jedoch der Empfehlung im November 2020 nicht.
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In den USA ist in die Produktinformationen der COVID-19-mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer (BNT162b2 [COMIRNATY]) und Moderna (mRNA-1273 [SPIKEVAX]) ein Warnhinweis auf ein erhöhtes Risiko von Myokarditis und Perikarditis aufgenommen worden.1-3 Zuvor hatte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde CDC bei einem erneuten Treffen ihres Beraterkomitees aktualisierte Analysen4 entsprechender Verdachtsberichte vorgelegt (vgl. a-t 2021; 52: 48). Inzwischen überblickt die Behörde insgesamt 1.226 Meldungen, 791 zur BioNTech- und 435 zur Moderna-Vakzine. Wie in den früheren Auswertungen treten die Herzmuskel- und -beutelentzündungen mehrheitlich innerhalb weniger Tage nach der zweiten Dosis auf (n = 827 [67%], im Median nach drei Tagen). Die Betroffenen sind im Median 30 Jahre (Dosis 1) bzw. 24 Jahre (Dosis 2) alt und überwiegend männlich (66% bzw. 79%). Am höchsten ist das Risiko bei männlichen Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren und jungen Männern zwischen 18 und 24 Jahren:
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Im April wurde ein vorläufiger unveröffentlichter Bericht eines Expertenteams des israelischen Gesundheitsministeriums bekannt, der auf ein mögliches Risikosignal für Myokarditis unter dem in Israel ausschließlich verwendeten mRNA-Impfstoff BNT162b2 (COMIRNATY; siehe auch Seite 41) von BioNTech/Pfizer vor allem bei jungen Männern zwischen 18 und 30 Jahren und insbesondere nach der zweiten Dosis hinweisen soll. Ob die Zahl der Herzmuskelentzündungen, deren Melderate bei Geimpften dieser Altersgruppe mit 1/20.000 angegeben wurde, höher ist als üblich, blieb damals jedoch unklar. Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und der europäische Pharmakovigilanzausschuss (PRAC) sahen Anfang Mai keine erhöhte Gefährdung (a-t 2021; 52: 38-40). Anders als in Israel, wo Teenager ab 16 Jahren bereits seit Ende Januar gegen SARS-CoV-2 immunisiert werden, wurden in Europa allerdings bislang vergleichsweise wenige Personen unter 30 Jahren geimpft.
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Eierstockkrebs ist nach dem Brustkrebs die häufigste tödliche gynäkologische Krebserkrankung. Etwa 75% der Tumoren werden erst in einem späten Stadium (III/IV) entdeckt. Bei mehr als der Hälfte der Frauen liegen nach amerikanischen Daten zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen vor, die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate beträgt dann nur 30%. Dagegen liegen die relativen Fünf-Jahres-Überlebensraten in frühen Stadien bei 89% (Stadium I) bzw. 77% (Stadium II). Die Hoffnung, durch systematische Früherkennung die hohe Sterblichkeit bei Eierstockkrebs zu senken, hat sich jedoch bislang nicht erfüllt.
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Seit Ende Mai ist der mRNA-Impfstoff BNT162b2 (Tozinameran [COMIRNATY]) von BioNTech/Pfizer als erster COVID-19-Impfstoff zur Immunisierung von Jugendlichen zwischen 12 und 15 Jahren bedingt zugelassen. In den USA und Kanada hat die Vakzine bereits Anfang Mai eine Notfallzulassung für diese Altersgruppe erhalten. Moderna hat für seinen mRNA-Impfstoff mRNA-1273 (a-t 2021; 52: 1-4) in Europa ebenfalls eine Zulassung für Jugendliche ab 12 Jahren beantragt, eine Entscheidung der europäischen Arzneimittelagentur EMA könnte im Juli erfolgen.
NUTZENBELEGE: Für die Prüfung der klinischen Wirksamkeit, Immunogenität und Sicherheit von BNT162b2 bei Jugendlichen wurde die der ursprünglichen Zulassung zugrunde liegende laufende große randomisierte Phase-I/II/III-Studie (siehe a-t 2020; 51: 92, 101-2) erweitert.
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Eine kleine Untersuchung zu möglichen magnetischen Interferenzen mit implantierbaren elektronischen Geräten weist auf eine potenzielle Gefährdung durch das iPhone 12 mit MagSafe-Technologie hin. Bei dieser Technik wird zusätzlich zu einer auch in älteren iPhone-Modellen vorhandenen Spule zum drahtlosen Laden ein Magnetring verbaut, der den Ladevorgang mit bis zu 15 Watt durch optimale Positionierung verbessern soll. Das Magnetfeld im iPhone 12 ist daher stärker als in bisherigen Modellen.
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„Kommt schneller an bei Kopfschmerzen“, wirbt Ratiopharm für das im April 2021 in den Handel gebrachte rezeptfreie PARACETALGIN. Das als „innovatives Schmerzmittel“ bezeichnete Präparat enthält Parazetamol und als Hilfsstoff aus Braunalgen gewonnenes Algin (= Alginsäure). Dieses dient seit Jahrzehnten als Tablettensprengmittel. Mithilfe von Algin soll der Wirkstoff besonders rasch aus den Tabletten freigesetzt werden. „Schon nach 10 Minuten beginnt PARACETALGIN zu wirken,“ so Ratiopharm. Zudem soll der Körper innerhalb der ersten Stunde ein Drittel mehr Wirkstoff aufnehmen als bei „klassischen“ Tabletten.
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Im Rahmen unserer Antibiotikakommission haben wir diskutiert, welche Empfehlungen wir zur antibiotischen Sequenztherapie aussprechen sollen. Bisher wurden Betalaktamantibiotika meist von Sultamicillin (UNACID PD ORAL, Generikum) gefolgt. Nun gerät aber Sultamicillin, das auch Sie als Mittel der Wahl führen, aus pharmakokinetischen/-dynamischen Überlegungen heraus in die Kritik.z.B.1 Auch in der S2k-Leitlinie zur kalkulierten parenteralen Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen2 bekommt Sultamicillin keinen guten Status, und die Hepatotoxizität von Amoxicillin plus Clavulansäure (Co-amoxiclav; AUGMENTAN, Generika) wird eher marginalisiert. Über Ihre Einschätzung würde ich mich sehr freuen.
N.N. (Arzt, Name und Anschrift der Redaktion bekannt)
Interessenkonflikt: keiner
1
HÖHL, R.: Consilium Infectiorum 2019; Heft 61: 9-11
Bei Sultamicillin (UNACID PD ORAL, Generikum) handelt es sich um ein Prodrug, in dem das Aminopenizillin Ampicillin (außer Handel, BINOTAL u.a.) über eine Doppelesterbindung äquimolar an den Betalaktamasehemmer Sulbactam gebunden ist. Sultamicillin wird nach Einnahme per os schnell absorbiert und in der Darmwand hydrolytisch gespalten. Im Serum liegen Ampicillin und Sulbactam im Gewichtsverhältnis von 1,5 : 1 vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sultamicillin beträgt 80% bis 85% und ist damit mehr als doppelt so hoch wie die von Ampicillin als Einstoffpräparat, das peroral nur unzureichend absorbiert wird. Orale Amoxicillin-Clavulansäure-Kombinationspräparate (AUGMENTAN, Generika) enthalten Amoxicillin und Clavulansäure im Gewichtsverhältnis von 4 : 1 und 7 : 1. Beide Bestandteile werden schnell absorbiert, ihre Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 70%.
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Anfang Mai 2021 informieren das Paul-Ehrlich-Institut (PEI), die europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die US-amerikanische Gesundheitsbehörde CDC über auffällige Verdachtsmeldungen unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit verschiedenen COVID-19-Impfstoffen, die wir im Folgenden darstellen.
Myokarditis und BNT162b2 (COMIRNATY)
Nach einem vorläufigen unveröffentlichten Bericht eines Expertenteams des israelischen Gesundheitsministeriums, der an die Presse gelangt ist, sind in Israel 62 Personen im zeitlichen Zusammenhang mit dem BioNTech/Pfizer-Impfstoff BNT162b2 (Tozinameran, COMIRNATY) an Myokarditis erkrankt, davon 56 nach der zweiten Dosis. Betroffen sollen überwiegend junge Männer im Alter zwischen 18 und 30 Jahren sein.
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Seit April 2021 empfiehlt die Ständige Impfkommission (STIKO), bei unter 60-Jährigen, die eine erste Dosis der COVID-19-Vakzine von AstraZeneca (AZD1222; VAXZEVRIA) erhalten haben, wegen des nicht einschätzbaren Risikos thromboembolischer Komplikationen nach erneuter Anwendung des Vektorimpfstoffs zur Boosterung einen mRNA-Impfstoff zu verwenden (a-t 2021; 52: 25-7). Inzwischen ist das Gerücht aufgetaucht, dass ein solches heterologes Impfschema Auswirkungen auf den (europäischen) Impfnachweis haben könnte, da entsprechend immunisierte Personen angeblich nicht als durchgeimpft gelten. Hierzu teilt uns das Bundesministerium für Gesundheit auf Nachfrage mit, die am 9. Mai in Kraft getretene Schutzmaßnahmen-Ausnahmeverordnung sehe „ausdrücklich vor, dass vollständig Geimpfte auch solche Personen sind, die unterschiedliche Impfstoffe erhalten haben“.
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Ausführliche Bewertung gleichzeitig als e a-t 4/2021a veröffentlicht.
Der seit 2017 bei rheumatoider Arthritis zugelassene perorale Januskinase (JAK)-Hemmer Baricitinib (OLUMIANT; a-t 2017; 48: 58-60) darf jetzt auch bei mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis Erwachsener angewendet werden, „die für eine systemische Therapie infrage kommen.“
WIRKSAMKEIT: Die Indikationserweiterung beruht im Wesentlichen auf drei ähnlich angelegten plazebokontrollierten Phase-III-Doppelblindstudien, die randomisiert 2 mg oder 4 mg Baricitinib entweder als Monotherapie (BREEZE-AD1 und 2, gemeinsam publiziert) oder als Zusatz zu topischen Glukokortikoiden (BREEZE-AD7) an insgesamt über 1.500 Patienten (mittleres Alter 35 Jahre, 36% Frauen) mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung (IGA 3 oder 4) prüfen.
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2018 ließ eine britische Kohortenstudie eine Zunahme des relativen Lungenkrebsrisikos unter ACE-Hemmern im Vergleich zu Angiotensin (AT)-II-Rezeptorblockern erkennen (a-t 2018; 49: 89-90). Uns reichte damals die Datenlage als Beleg für einen ursächlichen Zusammenhang nicht aus, weswegen wir keine Basis für eine Umstellung von Patienten unter ACE-Hemmern sahen. Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat die Frage Anfang 2019 geprüft und ebenfalls keine hinreichende Evidenz für einen kausalen Zusammenhang und auch keinen Handlungsbedarf gesehen (a-t 2019; 50: 46).
Nach einer aktuellen Übersicht lagen bis zur Bewertung durch die EMA insgesamt sechs populationsbezogene Datenbankanalysen zur Fragestellung vor.
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Seit Mitte April 2021 macht eine Studie zur ambulanten Therapie der SARS-CoV-2-Infektion Schlagzeilen. Das hier geprüfte inhalative Glukokortikoid Budesonid (PULMICORT, Generika) wird bereits als „Game Changer“ der Pandemie bezeichnet. Die Daten geben dies bei nüchterner Betrachtung jedoch nicht her.
An der offen durchgeführten britischen STOIC-Studie, einer Studie der Phase II, nehmen 146 ambulante mindestens 18 Jahre alte Patienten mit Symptomen einer COVID-19-Erkrankung (mit [94%] oder ohne PCR-Bestätigung) teil, die innerhalb von sieben (median drei) Tagen nach Symptombeginn randomisiert einer Therapie mit zweimal täglich 800 µg Budesonid (die Höchstdosis bei Asthma), das bis zur Besserung der Symptomatik oder Eintreten des primären Endpunkts inhaliert werden soll, oder üblicher unterstützender Therapie allein zugeordnet werden.
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Seit Mitte März erste Berichte über ungewöhnliche Thrombosen im Gehirn und/oder Bauchraum nach Impfung mit der COVID-19-Vakzine von AstraZeneca (AZD1222; VAXZEVRIA) bekannt wurden, häufig begleitet von einer Thrombozytopenie (a-t 2021; 52: 24), untersucht die europäische Arzneimittelbehörde EMA den Zusammenhang. Während der
Pharmakovigilanzausschuss PRAC in einer ersten Stellungnahme nach Prüfung von 18 Meldungen über Sinusthrombosen bis zum 16. März 2021 die Daten als unzureichend für die Bewertung einer kausalen Assoziation mit der Immunisierung einstuft (vgl. blitz-a-t vom 19. März 2021), beurteilt der Ausschuss den Zusammenhang inzwischen
– nach Analyse von 62 Berichten zu Sinusthrombosen und 24 zu viszeralen Venenthrombosen bei etwa 25 Millionen Geimpften bis zum 22. März 2021, von denen 18 tödlich verlaufen – als plausibel.
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Eine 56-jährige Patientin mit rheumatoider Arthritis entwickelt nach etwa dreijähriger Einnahme des Januskinase-Hemmers Baricitinib (OLUMIANT) eine Panzytopenie, die nach Absetzen noch mehrere Monate anhält. Rund zwei Monate nach Beginn der unerwünschten Wirkung wird sie wegen neutropenischen Fiebers mit unklarem Infektfokus stationär aufgenommen und antibiotisch mit Piperacillin plus Tazobactam (PIPERACILLIN/TAZOBACTAM TEVA u.a.) behandelt. Etwa sechs Monate nach Absetzen von Baricitinib haben sich die Zellzahlen weitgehend erholt (NETZWERK-Bericht 18.005).
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Nach Auftreten von sechs Sinusthrombosen plus Thrombozytopenie in Verbindung mit dem COVID-19-Impfstoff von Johnson & Johnson (Ad26.COV2.S; a-t 2021; 52: 18-21) empfehlen die US-amerikanischen Behörden CDC und FDA aktuell, die Immunisierung mit dem Adenovirus-Vektorimpfstoff zu pausieren. Betroffen von der Komplikation, die auch unter dem Adenovirus-Vektorimpfstoff VAXZEVRIA von AstraZeneca beobachtet wird (blitz-a-t vom 11., 19. und 30. März 2021; a-t 2021; 52: 24), sind sechs Frauen zwischen 18 und 48 Jahren. Die Symptome entwickelten sich 6 bis 13 Tage nach der Impfung. Eine Frau ist verstorben. Der Stopp wird empfohlen bis zum Abschluss einer Untersuchung dieser Ereignisse. Bis zum 12. April wurden in den USA 6,8 Mio. Dosen der Vakzine verimpft.
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Hautrötung und Schwellung an der Einstichstelle sind typische Lokalreaktionen nach Impfung gegen COVID-19 und andere Infektionskrankheiten. Sie treten bald nach der Immunisierung auf und klingen meist nach ein bis drei Tagen ab. In den vergangenen Wochen haben jedoch ausgeprägte verzögerte Lokalreaktionen verunsichert, die sich erst etwa eine Woche (vier bis elf Tage) nach COVID-19-Impfung entwickeln und zum Teil mit Juckreiz und Schmerzen einhergehen. Die inzwischen als „COVID-Arm“ bezeichneten, meist gut abgrenzbaren verzögerten Reaktionen im Bereich der Einstichstelle treten nach Immunisierung mit mRNA-Impfstoffen auf, nach Schweizer Pharmakovigilanzdaten „bislang häufiger“ unter der Moderna-Vakzine (mRNA-1273; a-t 2021; 52: 1-4), aber auch in Verbindung mit dem BioNTech/Pfizer-Impfstoff (BNT162b2; COMIRNATY; a-t 2020; 51: 92, 101-2).
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Aus mehreren Ländern vor allem mit frühem Impfbeginn gibt es inzwischen Daten zur Wirksamkeit von COVID-19-Impfstoffen unter Praxisbedingungen. Dabei handelt es sich um Beobachtungsstudien von unterschiedlichem Design (Korrelations-, Kohorten- oder Fallkontroll-Studien). Die meisten Daten, überwiegend aus Israel, liegen naturgemäß zu dem zuerst breit angewendeten mRNA-Impfstoff BNT162b2 (COMIRNATY; a-t 2020; 51: 92, 101-2) von BioNTech/Pfizer vor. Aus England und Schottland gibt es zudem auch erste Beobachtungsdaten zur Wirsamkeit des Vektorimpfstoffs AZD1222 von AstraZeneca (a-t 2021; 52: 9-13, a-t 2021; 52: 24). Real-World-Daten speziell zum mRNA-Impfstoff mRNA-1273 von Moderna (a-t 2021; 52: 1-4) finden wir bislang nicht. Die große Mehrzahl der vorliegenden Arbeiten hat noch kein Peer-Review durchlaufen. Von besonderem Interesse ist das Abschneiden der Impfstoffe bei Älteren, die in den randomisierten Zulassungsstudien nur in relativ geringer Zahl vertreten waren, was bei dem AstraZeneca-Impfstoff dazu führte, dass sich aus diesen Studien für über 55-Jährige gar keine Aussage zum Nutzen ableiten ließ.
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Seit dem vorübergehenden vorsorglichen Stopp der
Impfung mit der COVID-19-Vakzine AZD1222 (a-t 2021; 52: 9-13) schwerer Thrombosen in ungewöhnlichen Körperregionen (z.B. Hirnsinus,
Mesenterialgefäße; vgl. blitz-a-t vom 19. März 2021) hat die Zahl der dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) gemeldeten Sinusthrombosen in Verbindung mit AZD1222 deutlich zugenommen: Bis zum 29. März
2021 liegen dem PEI bezogen auf 2,7 Mio. verimpfte Dosierungen 31 Berichte über diese Komplikation vor. 29 Betroffene sind Frauen zwischen 20 und 63 Jahren, 2 sind Männer von 36 bzw. 57 Jahren. Bei 19
Betroffenen liegt gleichzeitig eine Thrombozytopenie vor, 9 Patienten sind verstorben.1 Diese Häufigkeiten stehen unseres Erachtens der pauschalen Einstufung der Vakzine als sicher
entgegen.
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Seit Mitte März ist in der EU ein vierter Impfstoff gegen COVID-19 für Erwachsene bedingt zugelassen, der Adenovirus-Vektorimpfstoff Ad26.COV2.S (JNJ-78436735) von Janssen, einer Tochterfirma von Johnson & Johnson. Anders als die messenger (m)-RNA-Vakzinen von BioNTech/Pfizer (BNT162b2 [COMIRNATY];
a-t 2020; 51: 92, 101-2) und Moderna (mRNA-1273; a-t 2021; 52: 1-4) und der Vektorimpfstoff AZD1222 von AstraZeneca (a-t 2021; 52: 9-13) wird die Vakzine von Janssen als Einmaldosis angewendet.
EIGENSCHAFTEN: Ad26.COV2.S basiert auf einem modifizierten, nicht vermehrungsfähigen humanen Adenovirus (Serotyp 26), in dessen Genom der Bauplan für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 eingefügt wurde. Adenoviren sind DNA-Viren und gelten generell als nichtintegrierende Vektoren, das heißt, sie bauen ihr Erbgut nicht in das menschliche Genom ein. Auch nach natürlicher Infektion mit einem Adenovirus, die als Erkältungsviren weit verbreitet sind, wurde bislang keine genetische Veränderung menschlicher Zellen beobachtet.
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Nach einer vorläufigen Beurteilung des Risikosignals von
Thrombosen nach Impfung mit der COVID-19-Vakzine von AstraZeneca (AZD1222; a-t 2021; 52: 9-13) bestätigt die europäische Arzneimittelbehörde EMA dem Impfstoff eine positive
Nutzen-Schaden-Bilanz. Ein Zusammenhang zwischen Impfung und Thromboembolie allgemein besteht nach Einschätzung des europäischen Pharmakovigilanzausschusses (PRAC) nicht. Bei insgesamt etwa
20 Millionen Geimpften im europäischen Wirtschaftsraum (EWR) und in Großbritannien (allein dort etwa 11 Millionen) gibt es 469 Berichte hierzu, davon 191 aus dem EWR, weniger als allgemein in der
Bevölkerung erwartet. Auch gibt es – anders als zuvor vermutet (vgl. blitz-a-t vom 11. März 2021) – demnach keinen Hinweis auf ein Problem mit bestimmten Chargen.
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Am 21. Januar 2021 hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) eine Änderung der Schutzimpfungsrichtlinie zur Influenzaimpfung Älterer beschlossen, die das Bundesgesundheitsministerium (BMG) im Februar bestätigt hat: Personen ab 60 Jahren sollen in der kommenden Grippesaison 2021/22 mit einer inaktivierten tetravalenten Hochdosisvakzine (EFLUELDA) geimpft werden. Hintergrund ist die aktuelle Empfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO), nach der in dieser Altersgruppe für hochdosierte Influenza-Impfstoffe im Vergleich zu konventionell dosierten „eine geringfügige, aber signifikante Überlegenheit der Impfeffektivität“ nachgewiesen wurde. Für andere Impfstoffe, die laut STIKO bei Älteren womöglich den Impfschutz verbessern könnten, wie das adjuvantierte FLUAD TETRA (nicht im Handel), sei die Datenlage dagegen unzureichend, um eine bevorzugte Anwendung zu empfehlen (siehe auch a-t 2016; 47: 118). Nach Ansicht des G-BA besteht für Versicherte ab 60 Jahren daher innerhalb der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) neben der Hochdosis-Vakzine „grundsätzlich kein Raum“ für konventionell dosierte tetravalente Impfstoffe.
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Der Januskinase (JAK)-Hemmer Tofacitinib
(XELJANZ; a-t 2017; 48: 58-60) erhöht das Krebsrisiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Zu diesem Ergebnis kommt laut Presseerklärung des Anbieters Pfizer die ORAL-Surveillance-Studie, eine von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA geforderte randomisierte Sicherheitsstudie, die seit 2014 durchgeführt wird. Mehr als 4.000 Patienten ab 50 Jahre mit rheumatoider Arthritis und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor haben an der inzwischen abgeschlossenen Studie teilgenommen. Koprimäre Endpunkte sind Krebserkrankungen (ausgenommen nichtmelanozytärer Hautkrebs) und schwere kardiovaskuläre Ereignisse, getestet wird auf Nichtunterlegenheit (Grenze: oberes Konfidenzintervall bei 1,8) gegenüber den TNF-alpha-Hemmern Adalimumab (HUMIRA u.a.) oder Etanercept (ENBREL u.a.). Unter zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg Tofacitinib erkranken 62 (4,3%) bzw. 60 (4,1%) der Patienten an Krebs im Vergleich zu 42 (2,9%) unter den TNF-alpha-Hemmern (Hazard Ratio [HR] bei gemeinsamer Auswertung der beiden Dosierungen 1,48; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,04-2,09). Unter Tofacitinib wird am häufigsten über Lungenkrebs berichtet.
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Am 21. Januar 2021 hat der Gemeinsame Bundesausschuss
(G-BA) eine Änderung der Schutzimpfungsrichtlinie zur Influenzaimpfung Älterer beschlossen, die das Bundesgesundheitsministerium (BMG) im Februar bestätigt
hat: Personen ab 60 Jahren sollen in der kommenden Grippesaison 2021/22 mit einer tetravalenten Hochdosisvakzine (EFLUELDA) geimpft werden. Hintergrund ist die aktuelle Empfehlung der
Ständigen Impfkommission (STIKO), nach der in dieser Altersgruppe für hochdosierte Influenza-Impfstoffe im Vergleich zu konventionell dosierten „eine geringfügige, aber signifikante
Überlegenheit der Impfeffektivität“ nachgewiesen wurde. Für andere Impfstoffe, die laut STIKO bei Älteren womöglich den Impfschutz verbessern könnten, wie das adjuvantierte FLUAD TETRA, sei
die Datenlage für eine bevorzugte Empfehlung dagegen unzureichend. Nach Ansicht des G-BA besteht für Versicherte ab 60 Jahren daher innerhalb der Gesetzlichen Krankenversicherung
(GKV) neben der Hochdosis-Vakzine „grundsätzlich kein Raum“ für konventionelle tetravalente Impfstoffe.
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Nach Berichten über Thromboembolie in Verbindung mit dem COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca (AZD1222; a-t 2021; 52: 9-13), darunter ein Todesfall in Dänemark sowie ein weiterer in Österreich2, wird die Vakzine in Dänemark als Vorsichtsmaßnahme bis zum Abschluss einer näheren Untersuchung nicht mehr angewendet. Die dänische Arzneimittelbehörde empfiehlt zudem Personen, die innerhalb der letzten 14 Tage mit AZD1222 geimpft wurden, ihren Arzt zu informieren, wenn Beschwerden länger als drei Tage anhalten oder neue Symptome nach Abklingen der bekannten vorübergehenden Reaktionen auftreten.
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Hautrötung und Schwellung an der Einstichstelle sind
typische Lokalreaktionen nach Impfung gegen COVID-19 und andere Infektionskrankheiten. Sie treten bald nach der Immunisierung auf und klingen meist nach ein bis zwei Tagen ab. In den vergangenen
Wochen haben jedoch ausgeprägte Lokalreaktionen verunsichert, die sich erst etwa eine Woche (vier bis elf Tage) nach COVID-19-Impfung entwickelt haben und zum Teil mit Juckreiz und Schmerzen einhergehen.
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Für rund 400 Millionen Euro hat Deutschland 200.000 Dosierungen neutralisierender monoklonaler Antikörper gegen SARS-CoV-2 gekauft: Bamlanivimab von Eli Lilly, das in bestimmten Kliniken bereits verfügbar ist, sowie die Kombination Casirivimab plus Imdevimab von Regeneron, die erst später erhältlich sein soll. Bislang sind die Arzneimittel nicht zugelassen und dürfen nur von spezialisierten Ärztinnen und Ärzten in Krankenhäusern oder Krankenhausambulanzen angewendet werden. Ähnlich wie der hochdosierte Grippe-Impfstoff FLUZONE HIGH-DOSE QUADRIVALENT (a-t 2020; 51: 81-2) werden sie vom Bundesministerium für Gesundheit auf Basis der Medizinischer Bedarf Versorgungssicherstellungsverordnung (MedBVSV) in Verkehr gebracht. Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) hatte für die Antikörper festgestellt, „dass ihre Qualität gewährleistet ist und ihre Anwendung nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis zur Vorbeugung oder Behandlung von COVID-19 erwarten“ ließe.
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Nur kurz nach Bempedoinsäure (NILEMDO, in NUSTENDI; a-t 2021; 52: 4-5 und e a-t 1/2021b) ist im Februar 2021 mit Inclisiran (LEQVIO) ein weiterer Cholesterinsenker mit neuem Wirkprinzip in den Handel gekommen. Das subkutan zu injizierende RNA-Derivat mindert die Synthese des Enzyms PCSK9, das eine wichtige Rolle beim Abbau des LDL-Rezeptors spielt. Im Gegensatz zu PCSK9-Hemmern wie Evolocumab (REPATHA; a-t 2015; 46: 109-10) wird Inclisiran nach Therapieeinleitung nur alle sechs Monate angewendet und darf nur durch medizinisches Fachpersonal injiziert werden. Die Zulassung für Erwachsene mit primärer (heterozygot familiärer und nichtfamiliärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie erfolgt vor dem Hintergrund einer in Leitlinien seit Jahren propagierten LDL-Senkung auf konkrete, immer niedrigere Zielwerte – eine Strategie, für die hinreichende Nutzenbelege fehlen (z.B. a-t 2019; 50: 89-91). Inclisiran ist zugelassen als Zusatz zu einem Statin, ggf. mit weiteren Lipidsenkern, wenn trotz maximal tolerierter Statindosis LDL-Ziele nicht erreicht werden, aber auch allein oder in Kombination mit anderen Lipidsenkern bei Statinintoleranz oder -kontraindikation.
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Am 29. Januar 2021 hat die europäische Arzneimittelbehörde EMA eine dritte Vakzine gegen COVID-19 bedingt zugelassen, den von der Universität Oxford und AstraZeneca entwickelten Vektorimpfstoff AZD1222. Wie bei den beiden bislang verfügbaren messenger (m)-RNA-Vakzinen von BioNTech/Pfizer (BNT162b2 [COMIRNATY], a-t 2020; 51: 92, 101-2) und Moderna (mRNA-1273, a-t 2021; 52: 1-4) handelt es sich bei AZD1222 um einen Nukleinsäure-basierten Impfstoff. Die Erbinformation für das Impfantigen liegt hier jedoch in Form von DNA vor und ist in ein für den Menschen harmloses Erkältungsvirus (so genanntes Trägervirus) eingebaut. In Großbritannien darf die Vektorvakzine bereits seit Ende 2020 im Rahmen einer Notfallgenehmigung angewendet werden.
AZD1222 hat vor der Zulassung mehrfach für – eher negative – mediale Aufmerksamkeit gesorgt: Im September 2020 wurde AstraZeneca in Zusammenhang mit einer zweimaligen vorübergehenden Unterbrechung der Erprobung wegen des Verdachts auf ein schweres unerwünschtes Ereignis mangelnde Transparenz vorgeworfen (a-t 2020; 51: 71-2).
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Aktuell fragen uns mehrere Abonnenten nach dem Nutzen von Ivermectin (DRIPONIN) bei COVID-19. Das derzeitige Interesse an dem Entwurmungs- und Skabies-Mittel dürfte maßgeblich auf die Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) zurückzuführen sein, eine von acht US-amerikanischen Ärzten gegründete Gruppe, die im Dezember 2020 eine Übersicht veröffentlicht hat, in der sie unter anderem eine Senkung der Mortalität durch Ivermectin beschreibt und die Einnahme per os zur Prophylaxe und Therapie von COVID-19 empfiehlt. In der nicht mehr zugänglichen aktualisierten Version der Arbeit werden neben Verweisen auf Beobachtungsdaten 15 als randomisiert bezeichnete Studien angeführt. Auf deren mangelhafte Qualität wird aber nur unzureichend eingegangen.
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Am ersten Tag der Massenimmunisierung mit dem COVID-19-Impfstoff BNT162b2 (COMIRNATY) in Großbritannien kam es bei zwei Mitarbeitern des Gesundheitsdienstes zu einer Anaphylaxie (a-t 2020; 51: 92, 101-2). Beide sollen anaphylaktische Reaktionen in der Vorgeschichte gehabt haben. Seither sind weltweit mehrere Millionen Dosierungen der Vakzine verimpft worden. Die Häufigkeit anaphylaktischer Reaktionen auf den Impfstoff, die in Zulassungsstudien nicht beobachtet wurden, lässt sich daher inzwischen etwas besser einschätzen. Die US-amerikanische SeuchenbehördeCDC hat am 6. Januar zusammen mit der Arzneimittelbehörde FDA eine Auswertung aller Verdachtsberichte über schwere allergische Reaktionen auf den Impfstoff publiziert, die ihnen zwischen dem 14. und 23. Dezember 2020 gemeldet wurden. Bis 23. Dezember sind in den USA 1,89 Mio. Erstdosierungen des Impfstoffs verabreicht worden. Unter den Spontanmeldungen über unerwünschte Effekte (4.393; 0,2%) sind 175 Berichte über mögliche schwere allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie.
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Der Januskinase (JAK)-Hemmer Tofacitinib
(XELJANZ; a-t 2017; 48: 58-60) erhöht das Risiko von Krebserkrankungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Zu diesem Ergebnis kommt laut einer Presseerklärung des Anbieters Pfizer die ORAL-Surveillance-Studie, eine von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA geforderte randomisierte Sicherheitsstudie, die seit 2014 durchgeführt
wird. Mehr als 4.000 Patienten ab 50 Jahre mit rheumatoider Arthritis und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor haben an der inzwischen abgeschlossenen Studie teilgenommen.
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Ausführliche Bewertung gleichzeitig als e a-t 1/2021b veröffentlicht.
Mit Bempedoinsäure (NILEMDO, in Kombination mit Ezetimib: NUSTENDI) ist ein neues Wirkprinzip zur Cholesterinsenkung in den Handel gekommen, das der Anbieter Daiichi Sankyo „genau in der Lücke zwischen Statinen/Ezetimib und PCSK9-Inhibitoren“ positionieren will. Das per os einzunehmende Mittel ist zugelassen für Erwachsene mit primärer (heterozygot familiärer und nichtfamiliärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie in Kombination mit einem Statin plus ggf. weiteren Lipidsenkern, wenn mit maximal tolerierter Statindosis LDL-Ziele nicht erreicht werden, sowie als Monotherapie bei Statinintoleranz (siehe auch Seite 6) oder -kontraindikation. Für die Fixkombination mit Ezetimib gilt Entsprechendes.
EIGENSCHAFTEN: Wie Statine senkt Bempedoinsäure die LDL-Spiegel durch Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber. Es blockiert dabei jedoch ein dem Angriffspunkt der Statine vorgelagertes Enzym, die Adenosintriphosphat-Zitrat-Lyase (ACL).
Anfang Januar hat ein zweiter Impfstoff gegen SARS-CoV-2 in der EU eine bedingte Zulassung erhalten, mRNA-1273 der US-amerikanischen Firma Moderna. In den USA und Kanada ist er bereits seit dem 18. bzw. 23. Dezember 2020 notfallmäßig zugelassen. Wie die BioNTech/Pfizer-Vakzine BNT162b2 (COMIRNATY,
a-t 2020; 51: 92, 101-2) basiert mRNA-1273 auf Boten (messenger [m])-RNA, muss aber im Gegensatz zu dieser weniger aufwändig gelagert (-20 °C statt -70 °C) und vor der Anwendung nicht verdünnt werden. Im ersten Quartal wird Deutschland vom Moderna-Impfstoff mit voraussichtlich 1,8 Millionen Dosen deutlich weniger erhalten als von der BioNTech-Vakzine, von der in diesem Zeitraum – offenbar trotz der angekündigten vorübergehenden Lieferverzögerung – gut 10 Millionen Dosen erwartet werden. Dabei ist die jüngst erfolgte Genehmigung der europäischen Arzneimittelbehörde EMA, aus den Mehrdosisbehältern eine zusätzliche (sechste) Dosis BNT162b2 zu entnehmen, noch nicht berücksichtigt.
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Für niedrigdosierte Omega-3-Fettsäuren – meist 1 g pro Tag – lässt sich in der Mehrzahl der bisherigen großen randomisierten kontrollierten Studien kein kardiovaskulärer Nutzen nachweisen. Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat entsprechenden Präparaten, die ein Gemisch aus Eicosapentaensäure (EPA) plus Docosahexaensäure (DHA) enthalten (OMACOR u.a.), daher die Zulassung zur Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt entzogen. Ende 2018 sorgten jedoch die positiven Ergebnisse der REDUCE-IT-Studie für Aufsehen: Hochdosiertes Icosapent-Ethyl (täglich 4 g; USA: VASCEPA), ein Ethylester und Prodrug der Omega-3-Fettsäure EPA, gehen dort mit signifikanter Minderung kardiovaskulärer Ereignisse einher (a-t 2018; 49: 100-1). Als Plazebo wird in dieser Studie allerdings Mineralöl verwendet, das möglicherweise nicht biologisch inert ist.
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Die Weltgesundheitsorganisation WHO rät in ihrer aktuellen Leitlinie zur Therapie von COVID-19 von der Anwendung von Remdesivir (VEKLURY) bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 ab, beurteilt die Datenlage aber insgesamt als unsicher. Das Virustatikum ist seit Juli 2020 unter „besonderen Bedingungen“ zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit COVID-19 und sauerstoffpflichtiger Pneumonie zugelassen (a-t 2020; 51: 57-9), allerdings weiterhin nicht offiziell im Handel.
Grundlage der Empfehlung der WHO ist ein systematisches Review mit einer Netzwerk-Metaanalyse von vier randomisierten Studien mit insgesamt 7.333 hospitalisierten Patienten mit COVID-19, einschließlich der von der WHO initiierten SOLIDARITY-Studie (a-t 2020; 51: 78), deren Zwischenergebnisse mittlerweile auch in einem Peer-Review-Journal erschienen sind.
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Seit Mitte Oktober sieht die Verordnung für die Testung auf SARS-CoV-2-Infektion in bestimmten Situationen auch die Verwendung von Antigentests vor. Anders als die PCR, der Goldstandard, mit dem das Genom des Virus nachgewiesen wird, beruhen die Antigentests auf Nachweis von Virusproteinen. Die Mehrzahl der angebotenen Schnell- bzw. Point-of-Care-Tests (patientennahe Diagnostik) verwendet dabei die von Schwangerschaftstests bekannte Methode der (lateral flow) Immunchromatografie, bei der ein Farbumschlag nach wenigen Minuten ein positives Ergebnis anzeigt. Ähnlich wie für die PCR wird auch für die Diagnostik mittels Antigentest ein Abstrich aus dem Nasen-Rachen-Raum benötigt.
Empfohlen werden die Antigentests gemäß nationaler Teststrategie in Gebieten mit hoher SARS-CoV-2-Inzidenz (7-Tage-Inzidenz > 50/100.000) für die Reihentestung des asymptomatischen Personals von Krankenhäusern, Pflegeeinrichtungen, Operations- und Dialysezentren, Tageskliniken sowie Arztpraxen und von asymptomatischen Patienten/Bewohnern in Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen, sofern in diesen Einrichtungen kein COVID-19-Fall aufgetreten ist, sowie für die Testung asymptomatischer Besucher dieser Einrichtungen.
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Als erster Impfstoff gegen COVID-19 wird hierzulande voraussichtlich die von BioNTech und Pfizer entwickelte Vakzine BNT162b2 verfügbar sein. Der europäische Arzneimittelausschuss CHMP könnte am 21. Dezember 2020 über die Empfehlung einer bedingten Zulassung entscheiden, die offizielle Erlaubnis der EU-Kommission soll dann innerhalb weniger Stunden folgen. In Großbritannien, Kanada und den USA wurde der Vakzine bereits eine Notfallzulassung erteilt (siehe Seite 89). Ein Beraterkomitee der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA hatte sich zuvor mehrheitlich (17 zu 4) dafür ausgesprochen.
Mit BNT162b2 hat erstmals ein Impfstoff Marktreife erlangt, der auf Boten (messenger [m])-RNA basiert, also Teile der Erbinformation von SARS-CoV-2 verwendet, aus der im Körper dann das Antigen, ein Virusprotein, hergestellt wird, gegen das eine Immunantwort gebildet werden soll.
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Am 30. Januar 2020 stufte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) den Ausbruch von Erkrankungen an COVID-19 als gesundheitliche Notlage internationaler Tragweite ein und am 11. März 2020 als Pandemie. Kontaktbeschränkungen und mehr oder weniger weitreichende Schließungen ganzer Geschäftszweige (Lockdown) prägen seither das Leben in vielen Ländern. Bei Redaktionsschluss sind weltweit mehr als 70 Mio. Infektionen mit SARS-CoV-2 und über 1,6 Mio. Todesfälle in Verbindung mit dem neuen Coronavirus dokumentiert.
Im November 2020 wurden für zwei Impfstoffe die Ergebnisse der primären Analyse ihrer Phase-III-Studien per Pressemitteilung veröffentlicht: Die von BioNTech und Pfizer entwickelte Vakzine BNT162b2 bietet demnach nach zweimaliger Immunisierung einen 95%igen Schutz vor symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen jeglichen Schweregrads (primärer Endpunkt; 8 versus 162 unter Plazebo).
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Arzneimitteldatenbank
MYOKARDITIS UNTER mRNA-VAKZINEN
HOCHDOSIS-GRIPPEIMPFSTOFF (EFLUELDA)
