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Neu auf dem Markt

ANTIEMETIKUM DOLASETRON (ANEMET)

Seit August dieses Jahres ist mit Dolasetron (ANEMET) der vierte Serotonin(5-HT3)-Rezeptor-Antagonist zur Verhütung Zytostatika-bedingten Erbrechens auf dem Markt - als erster Vertreter seiner Gruppe auch zur Prophylaxe und Therapie des postoperativen Erbrechens. Für Tropisetron (NAVOBAN) existiert bereits seit April 1997 eine EU-Zulassung für diese Indikation, doch steht die Markteinführung der hierfür vorgesehenen 2-mg-Ampullen noch aus.

EIGENSCHAFTEN: Nach Aufnahme aus dem Darm wird Dolasetron rasch (Halbwertszeit unter zehn Minuten) und vollständig zu seinem aktiven Metaboliten (Eliminationshalbwertszeit etwa acht Stunden) verstoffwechselt. Der antiemetische Wirkmechanismus ist nicht genau geklärt. Es wird angenommen, dass 5-HT3-Antagonisten Serotoninrezeptoren auf vagalen Nervenfasern bzw. in der sog. Chemorezeptoren-Triggerzone blockieren.1

KLINISCHER NUTZEN: Eine halbe bis eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie (CT) angewendet, verhindern 100 mg (i.v.) bzw. 200 mg (p.o.) Dolasetron akutes Erbrechen gleich gut wie 32 mg Ondansetron (ZOFRAN) i.v./per os bzw. 3 mg Granisetron (KEVATRIL) i.v. - und zwar bei hoch emetogener CT bei 42% bis 54% der Patienten und bei mäßig emetogener CT bei bis zu 76%.2,3,4 Ein Vorteil gegenüber Metoclopramid (PASPERTIN u.a.) lässt sich nur bei akutem Erbrechen unter Cisplatin (PLATINEX u.a.)-haltigen Regimen belegen.5,6 Und selbst da könnte der Wirkvorteil des Serotoninantagonisten auf unzureichender Dosierung von Metoclopramid beruhen. Die jetzt empfohlene DolasetronDosis von 200 mg per os erweist sich in einer Untersuchung nicht wirksamer als 100 mg.7 Frauen leiden zumeist stärker an CT-induziertem Erbrechen. Sie schneiden mit Erfolgsraten von 20% bis 30% deutlich schlechter ab.3,4,5 Nachteilig wirken sich bei beiden Geschlechtern Vorbehandlungen mit Zytostatika aus.4

ZUR DOSIERUNG VON 5-HT3-ANTAGONISTEN

Die Dosisfindung für 5-HT3-Antagonisten scheint nicht abgeschlossen zu sein: Die verschiedenen von Dolasetron (ANEMET) erprobten Dosierungen lassen eine eindeutige Dosis-Wirkungsbeziehung vermissen. Auch geringere als die empfohlenen Wirkstoffmengen scheinen effektiv zu sein. Die für Ondansetron (ZOFRAN) empfohlene Dosis von 32 mg/Tag erhöht die Kosten bis auf 290 DM, obwohl 8 mg täglich offenbar gleich gut wirken.16,17 Bei postoperativem Erbrechen lässt sich für Ondansetron kein relevanter Wirksamkeitsunterschied zwischen 1 mg und 8 mg nachweisen.15 Granisetron (KEVATRIL) wird hierzulande mit 3 mg pro Dosis vierfach höher dosiert als in den USA (10 µg/kg Körpergewicht).10 Theoretisch ließen sich demnach 75% einsparen, wenn geeignete Ampullengrößen zur Verfügung ständen.

Die zweimalige Einnahme von Dolasetron plus Dexamethason (FORTECORTIN u.a.) eine Stunde vor sowie 16 Stunden nach Cisplatin verbessert die antiemetische Wirksamkeit gegenüber einmaliger Anwendung nicht.8 Hinzufügen von Dolasetron zu Dexamethason am zweiten bis siebten Tag nach mäßig emetogener Chemotherapie bringt im Vergleich zu Dexamethason allein ebenfalls keinen relevanten zusätzlichen Nutzen.9 Verzögertes Erbrechen beruht wahrscheinlich auf anderen Auslösemechanismen und spricht daher auf andere Wirkprinzipien besser an. In den USA dürfen 5-HT3-Antagonisten folgerichtig nur zur Verhütung von akutem Erbrechen am Tag der Chemotherapie angewendet werden, Ondansetron per os darüber hinaus höchstens noch am Folgetag, da der Nutzen einer längerdauernden Behandlung nicht belegt ist.10 Auch Therapierichtlinien von Krankenhäusern schränken hierzulande die Anwendung auf akutes Erbrechen ein, während die Zulassungsbehörde unpräzise und kostensteigernd fünf Behandlungstage erlaubt.

Nach einer Operation unterdrücken 12,5 mg Dolasetron i.v. Erbrechen bei 24% der Patienten mit Übelkeit im Vergleich zu 11% unter Plazebo.11 Vor der Operation angewendet verhindert Dolasetron i.v. Übelkeit und Erbrechen bei jedem Zweiten, Scheinmedikament bei jedem Dritten.12 Daten zu Dolasetron per os liegen nur als Abstract vor. Demnach wirkt die jetzt zur Prophylaxe empfohlene Dosis von 50 mg nur in einer der beiden Untersuchungen besser als Plazebo.13,14 Ondansetron, das ähnliche Erfolgsraten erzielt und in den USA seit Jahren zur Prophylaxe und Therapie von postoperativem Erbrechen zugelassen ist, schneidet in Vergleichsstudien nicht besser ab als Droperidol (DEHYDROBENZPERIDOL) oder Metoclopramid.15 Ein direkter Vergleich beider Serotoninantagonisten fehlt.

STÖRWIRKUNGEN: Wie unter anderen 5-HT3-Antagonisten klagen Patienten mit gleichzeitiger Chemotherapie häufig über Kopfschmerzen (bis 33%), Durchfall (bis 14%), Fieber (bis 7%) und Bluthochdruck (bis 7%), ferner über Verstopfung (4%), Schwäche (3%) und Schläfrigkeit (4%).2,3,4,7 Die Leberfunktionswerte können ansteigen. Über Darmverschluss, Pankreatitis, Gelbsucht und Krampfanfälle wurde berichtet.1 Dolasetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall im EKG und darf daher nicht bei bestehendem QT-Syndrom oder mit Arzneimitteln angewendet werden, die wie Antiarrhythmika oder Terfenadin (TELDANE u.a., a-t 6 [1996], 60) ebenfalls die QT-Strecke verlängern können.1 Verbreiterung des QRS-Komplexes, AV- und Schenkelblock sowie Herzrhythmusstörungen kommen vor.1 Arrhythmien bis zur Asystolie, Synkopen und Angina pectoris scheinen Gruppeneffekte der 5-HT3-Antagonisten zu sein.

KOSTEN: Mit 69 DM für eine Einzeldosis von 100 mg i.v. gegen Zytostatika-bedingtes Erbrechen wird Dolasetron (ANEMET) auf dem gleichen Preisniveau wie andere 5-HT3-Antagonisten eingeführt (siehe Preistabelle und Kasten). Metoclopramid i.v. (PASPERTIN u.a.) kostet mit 25 DM bis 30 DM für die in den Studien verwendete Dosierung von zweimal täglich 3 mg/kg Körpergewicht 50% bis 65% weniger. Das in der Rote Liste 97 genannte höher dosierte Regime mit fünfmal täglich 2 mg/kg (44 DM bis 52 DM) ist 25% bis 40% preiswerter als 5-HT3-Antagonisten.

FAZIT: Der vierte Serotonin (5-HT3)-Antagonist Dolasetron (ANEMET) verhindert akutes Zytostatika-bedingtes Erbrechen ebenso gut wie Ondansetron (ZOFRAN) und Granisetron (KEVATRIL). Gegenüber Metoclopramid (PASPERTIN u.a.) ergibt sich ein Vorteil nur bei Cisplatin-haltiger hoch emetogener Chemotherapie.

Bei Übelkeit und Erbrechen nach Operationen ist Dolasetron unzureichend geprüft mit dürftigen Erfolgsraten von 25% im Vergleich zu 10% unter Plazebo. Ein Vergleich mit Standardregimen fehlt. Wir schätzen die Kosten-Nutzen-Bilanz für die postoperative Anwendung negativ ein. Der ältere 5 -HT3-Antagonist Ondansetron ist hierbei üblichen Therapieprinzipien nicht überlegen.


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