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Neu auf dem Markt

CANNABINOID-1-BLOCKER RIMONABANT (ACOMPLIA)
ZUR GEWICHTSREDUKTION

Seit Anfang September ist der Cannabinoid-(CB)-1-Rezeptorantagonist Rimonabant (ACOMPLIA) zur Gewichtsreduktion in Deutschland auf dem Markt. Die Einführung des potenziellen Marktrenners wird von erheblichem Medienrummel begleitet ("Raus aus der Todeszone").1 Dass es sich um ein Mittel des Bereichs "Lifestyle" handelt, zeigen Fälschungen, die bereits im Internet aufgetaucht sind und vor denen die EU-Kommission warnt.2

Rimonabant ist europaweit zugelassen zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Adipositas mit einem Body Mass Index (BMI) über 29 kg/m2 oder bei übergewichtigen Personen (BMI über 27 kg/m2), die darüberhinaus einen oder mehrere Risikofaktoren wie Typ-2-Diabetes oder Fettstoffwechselstörung aufweisen.3 Der Antrag auf Zulassung für die Indikation Raucherentwöhnung wurde vom Hersteller zurückgezogen, nachdem die europäische Zulassungsbehörde einen abschlägigen Bescheid angekündigt hatte. In den USA signalisiert die Zulassungsbehörde bisher nur eine mögliche Zulassung zur Gewichtsreduktion ("approvable letter") und lehnt die Zulassung zur Raucherentwöhnung ebenfalls ab.

Ob Diäten oder medikamentös induzierte Gewichtsabnahme mehr bewirken, als ein Schönheitsideal zu bedienen, ist nach wie vor nicht ausreichend gesichert. Zwar gibt es epidemiologische Daten, die Übergewicht mit kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung bringen. Es liegen jedoch umgekehrt Hinweise vor, dass die oft mit starken Gewichtsschwankungen einhergehenden Interventionen ("Jo-Jo-Effekt") die Morbidität steigern können (a-t 1999; Nr. 12: 121-3).

EIGENSCHAFTEN: Das erst seit Anfang der 90er Jahre erforschte "Endocannabinoidsystem" verdankt seinen Namen den Wirkstoffen des Haschisch. CB1-Rezeptoren finden sich in Nervenzellen (vor allem im Kleinhirn, Hirnstamm, Hippocampus), aber auch im Bereich innerer Organe sowie in Fettzellen. Das Endocannabinoidsystem soll über diese Rezeptoren bei der Regulation der Nahrungsaufnahme und der Funktion von Fettzellen eine Rolle spielen.4 Bei Fettleibigen soll es "überaktiv" sein. Die komplexen Einflüsse auf Erinnerungsfunktion, Schmerzzustände, Schlafinduktion, Temperatursteuerung und Angstgefühle sind bislang nicht umfassend untersucht. Weitestgehend unbekannt ist die Rolle der CB2-Rezeptoren, die sich beispielsweise auf Zellen des Immunsystems finden.

Rimonabant soll durch Blockade der CB1-Rezeptoren die Nahrungsaufnahme drosseln. Daneben werden direkte metabolische Auswirkungen wie Senkung der Insulinresistenz postuliert.4 Es wird nach Einnahme per os rasch aufgenommen mit Plasmaspitzenspiegeln nach etwa zwei Stunden. Die Absorption steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Rimonabant wird nahezu vollständig in inaktive Metaboliten umgewandelt und zum Großteil über den Stuhl ausgeschieden. Auf Grund der Metabolisierung durch das Zytochrom (CYP) P450 3A4 sind erhöhte Blutspiegel bei gleichzeitiger Einnahme von CYP-3A4- Hemmern wie Itraconazol (SEMPERA u.a.) und Clarithromycin (KLACID u.a.) zu erwarten sowie verringerte Blutspiegel durch Induktoren wie Rifampicin (RIFA u.a.).

Sanofi-Aventis bringt eine andere Darreichungsform in den Handel, als in den Studien geprüft wurde (Tabletten statt Kapseln). Die europäische Zulassungsbehörde sieht Bioäquivalenz gewährleistet.5

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: In vier ähnlich aufgebauten zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (RIO*-Studien) wird an insgesamt etwa 6.500 Studienteilnehmern, zum Großteil weißen Frauen, der Einfluss von täglich 5 mg und 20 mg Rimonabant auf das Körpergewicht (primärer Endpunkt) geprüft.5-8 In eine der Studien (RIO-Diabetes, nicht veröffentlicht) werden ausschließlich Patienten mit Typ-2-Diabetes, in RIO- Lipids6 Übergewichtige mit unbehandelten Fettstoffwechselstörungen aufgenommen. Abgesehen von einer Diätberatung, mit der die tägliche Kalorienaufnahme um 600 kcal gesenkt werden soll, gibt es keine weiteren therapeutischen Maßnahmen zur Verhaltensmodifikation. Nach einem Jahr wird unter 20 mg Rimonabant, der jetzt zugelassenen Dosis, bei Ausgangsgewichten von 94 kg bis 104 kg eine durchschnittliche Gewichtsreduktion um 5,3 kg bis 6,9 kg erreicht, unter Plazebo um 1,4 kg bis 1,8 kg. Die Zahl der Patienten, die ihr Körpergewicht um mindestens 10% reduzieren, ist unter Rimonabant größer als unter Plazebo (16,4% bis 32,6% versus 2% bis 8,5%). Der größte Teil der Gewichtsreduktion wird in den ersten sechs Monaten der Einnahme erreicht. Unter täglich 5 mg Rimonabant sind die Effekte deutlich geringer. Die Wirkung verliert sich nach Absetzen: In RIO-North America7 werden die Teilnehmer unter Rimonabant nach einem Jahr erneut randomisiert. Sie führen die Behandlung weitere zwölf Monate fort oder werden auf Plazebo umgesetzt. Unter Scheinmedikament steigt das Körpergewicht innerhalb weniger Wochen auf das Niveau der Patienten an, die bereits von Beginn an Plazebo eingenommen haben. Bei Fortführung der Rimonabantbehandlung bleibt das Gewicht auf dem erzielten Niveau konstant.

*  RIO = Rimonabant in Obesity

Rimonabant steigert das HDL-Cholesterin stärker als Plazebo, in RIO-Diabetes sinkt das HbA1c um 0,7%. Ein konsistenter Einfluss auf Blutdruck, Gesamt- und LDL-Cholesterin ist nicht nachweisbar.5 Die Bedeutung der metabolischen Befunde bleibt unklar. Ebenso ist die Reduktion des Auftretens eines "metabolischen Syndroms"** von 35% auf 22% angesichts der unsicheren Bedeutung dieses Symptomkomplexes von fraglicher Relevanz.

**  Metabolisches Syndrom: In den Studien wird die Definition des National Cholesterol Education Program Expert Panel angewendet, nach der für die Diagnose drei der fünf folgenden Faktoren vorliegen müssen: 1. Abdominelle Fettverteilung, 2. Triglyzeride über 150 mg/dl, 3. HDL-Cholesterin unter 40 mg/dl bei Männern, unter 50 mg/dl bei Frauen, 4. Blutdruck über 130/85 mmHg, 5. Nüchternglukose über 109 mg/dl.

Die vorgelegten Daten überschätzen zudem die Effekte: 40% bis 50% der Teilnehmer brechen die Studien u.a. wegen Unwirksamkeit, Störwirkungen oder auf eigenen Wunsch vorzeitig ab. An der Zweijahresstudie nimmt am Schluss sogar nur noch ein Drittel teil. Das Gewicht der Studienabbrecher wurde jedoch nach Ausscheiden nicht weiter erfasst. Dies wäre möglich gewesen, denn nur wenige sind definitiv "lost to follow up"***. Für die statistische Analyse wird das letzte gemessene Gewicht vor dem Ausscheiden zu Grunde gelegt. Der rasche Gewichtsanstieg nach Absetzen von Rimonabant bleibt somit in der Auswertung unberücksichtigt. Dieses Problem wird auch nicht durch das in einer Studie7 durchgeführte Interpolieren bzw. Schätzen des Gewichtsverlaufs beseitigt.

***  Lost to follow up = Patienten, die aus einer Studie ausscheiden und nicht nachbeobachtet werden können, zum Beispiel wegen Umzugs. Bei Studienabbruch, z.B. aufgrund von Störwirkungen, ist jedoch eine Nachbeobachtung möglich. Bei korrekter "Intention- to-treat"-Auswertung gehen diese Patienten mit den nach Studienabbruch ermittelten Daten in die Ergebnisse ein.

Daten zum Einfluss auf relevante klinische Endpunkte liegen nicht vor. Mit Ergebnissen der im Dezember 2005 begonnenen CRESCENDO****-Studie, an der 17.000 Patienten teilnehmen und in der der Einfluss von täglich 20 mg Rimonabant auf kardiovaskuläre Ereignisse gemessen werden soll, ist erst in mehreren Jahren zu rechnen.9

**** CRESCENDO = Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cardiovascular Endpoints and Outcomes

STÖRWIRKUNGEN: In klinischen Studien fallen besonders psychische Störwirkungen auf. 20 mg Rimonabant führen bei etwa 5,6% zu Angst gegenüber 2,4% unter Plazebo. Auch Schlaflosigkeit (5,4% vs. 3,2%) und Depressionen (5,2% vs. 3,1%) kommen häufiger vor als unter Scheinmedikament. Übelkeit ist sehr häufig (12% vs. 4%). Unter Rimonabant brechen deutlich mehr Patienten die Behandlung wegen Störwirkungen ab als unter Plazebo (15,7% vs. 7,8%), davon 4% wegen psychischer Symptome mit Angst oder depressiver Verstimmung.5-8

Im Tierversuch mit Kaninchen sind embryonale Fehlbildungen (Anenzephalus, Mikrostomie, Omphalozele) beschrieben. Der Vermerk in der Fachinformation,3 dass Frauen, die unter Einnahme von Rimonabant schwanger werden, den Arzt benachrichtigen sollen (mit welchen Konsequenzen?), ist unzureichend. Empfängnisverhütende Maßnahmen sind bei der Einnahme zu fordern.

Bei Ratten wirkt Rimonabant hepatotoxisch. In der Leber und im weiblichen Genitaltrakt löst das Mittel zudem Tumoren aus, die jedoch von der europäischen Zulassungsbehörde als speziesspezifisch beurteilt bzw. als Folge "hormonaler Imbalancen" angesehen werden. In hohen Dosierungen provoziert Rimonabant Krampfanfälle bei Nagetieren und Affen. Auffällig sind Vakuolisierungen in Nervenzellen der Maus, ein Befund, der auf mögliche Neurotoxizität hinweist. Nach Aussage des Gutachters der Zulassungsbehörde ist das Toxizitätsprofil von Rimonabant wegen zu niedriger Dosierungen im Tierversuch nicht hinreichend charakterisiert. Sicherheitsdaten sollen jetzt aus klinischen Studien und einem nach Zulassung aufgelegten Pharmakovigilanzprogramm abgeleitet werden.5 Dass die Behörde sich damit zufriedengibt, erachten wir als Skandal: Die Unbedenklichkeit eines neuen Arzneimittels einschließlich präklinischer Daten muss vor Zulassung abgesichert werden. Danach kann die Zulassungsbehörde vom Hersteller keine Sicherheitsstudien mehr einfordern.

KOSTEN: Die Einnahme von 20 mg Rimonabant täglich kostet im Monat 86 € und ist damit fast doppelt so teuer wie 10 mg Sibutramin/Tag (REDUCTIL, 47 €). Bezogen auf eine Tagesdosis von 3 x 120 mg ist Orlistat (XENICAL) mit monatlich 96 € 12% teurer als Rimonabant.

Der Gemeinsame Bundesausschuss strebt die Einstufung als Lifestyle-Arzneimittel an - wie bei Sibutramin und Orlistat. Die Kosten für Rimonabant würden dann nicht von den Kassen erstattet. Eine Entscheidung hierüber wird im Oktober erwartet.

  • Das Wirkprinzip des zur Gewichtsreduktion neu eingeführten  Rimonabant (ACOMPLIA), einem Cannabinoid-1-Rezeptor, unterscheidet sich von dem anderer neuerer Adipositasmittel wie dem Fetthemmer Orlistat (XENICAL) und Sibutramin (REDUCTIL).
  • In Zulassungsstudien brechen 40% bis 50% der Teilnehmer die Behandlung vorzeitig ab. Ob die in Studien erzielte Gewichtsabnahme, die sich nach einem Jahr um etwa 5 kg von der unter Plazebo unterscheidet, in der Praxis erreicht wird, kann daher bezweifelt werden.
  • Nach Absetzen steigt das Gewicht rasch wieder an. Dies führt zu dem unerwünschten "Jo-Jo-Effekt". Langzeitdaten mit relevanten klinischen Endpunkten fehlen.
  • Psychische Effekte wie Angst und Depression sind häufig. In Tierversuchen fallen Krampfanfälle und Vakuolisierungen in Nervenzellen auf, die auf Neurotoxizität hindeuten.
  • Die europäische Zulassungsbehörde hält die langfristige toxikologische Unbedenklichkeit für nicht gesichert. Wir können nicht nachvollziehen, dass vor diesem Hintergrund überhaupt eine Zulassung erfolgt.
  • Wir raten von der Anwendung ab.

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