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Therapiekritik

ACCOMPLISH-STUDIE...
Erste Endpunktstudie zur Hochdrucktherapie mit initialen Wirkstoffkombinationen

Als Erstwahlmittel zur Hochdrucktherapie haben Thiazide und Chlortalidon (HYGROTON) die beste Nutzendokumentation. Nach einer Auswertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) sind die Diuretika anderen Antihypertensiva bei der Minderung von Folgeerkrankungen des Hochdrucks in keinem Endpunkt unterlegen, aber - abhängig vom Vergleichsstoff - in einigen Endpunkten überlegen. Im Vergleich mit Kalziumantagonisten mindern Diuretika das Risiko einer Herzinsuffizienz.1 In der Leitlinie des amerikanischen Joint National Committee (JNC) wird für die meisten Patienten mit Hypertonie initial ein Diuretikum empfohlen.2

Die antihypertensive Therapie kann nach Leitlinienempfehlungen insbesondere bei höheren Blutdruckwerten auch gleich mit einer Wirkstoffkombination beginnen. Von diesem Vorgehen erhofft man sich, Blutdruckziele bei geringeren Dosierungen der Einzelkomponenten und weniger Nebenwirkungen schneller zu erreichen.2,3 Aussagekräftige Endpunktstudien zu dieser Strategie im Vergleich zum Beginn mit einer Monotherapie fehlen aber. Eine vom JNC vorrangig empfohlene initiale Kombination ist die aus einem Thiaziddiuretikum und einem ACE-Hemmer.2

Erstmals wird jetzt in einer randomisierten Langzeitstudie, der doppelblind durchgeführten ACCOMPLISH*-Studie,4 eine initial eingenommene Wirkstoffkombination untersucht, und zwar die Fixkombination aus dem ACE-Hemmer Benazepril (CIBACEN, Generika) und dem lang wirkenden Dihydropyridin-Kalziumantagonisten Amlodipin (NORVASC, Generika; als Fixkombination hierzulande nicht im Handel, USA: LOTREL). Verglichen wird jedoch nicht mit einer initialen Monotherapie, sondern mit der Fixkombination aus Benazepril und dem Thiaziddiuretikum Hydrochlorothiazid (HCT; ESIDRIX, Generika; Fixkombination im geprüften Dosisverhältnis der Wirkstoffe ebenfalls nicht im Handel). Hydrochlorothiazid wird dabei, wie in der Praxis üblich, aber anders als in den meisten Studien untersucht, initial in einer Dosis von täglich 12,5 mg eingenommen (vgl. Tabelle). Novartis, Anbieter von Amlodipin und der Fixkombination mit Benazepril in den USA, hat die Studie gesponsert und die Daten analysiert.4

Ähnlich wie in der vor sechs Jahren publizierten ALLHAT-Studie5 nehmen an ACCOMPLISH Hochrisikopatienten mit Hypertonie teil (siehe Tabelle Seite 14). Zu den Ausschlusskriterien gehören akute kardiovaskuläre Komplikationen und Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Funktionseinschränkung.6 97% der Patienten sind antihypertensiv vorbehandelt, knapp 40% mit mindestens drei Hochdruckmitteln. Sie werden ähnlich wie in ALLHAT ohne Auswaschphase auf die Studienmedikation umgestellt. Nach einmonatiger Behandlung mit der niedrig dosierten Fixkombination wird die Dosis der ACE-Hemmer-Komponente bei allen Patienten verdoppelt. Ist das Blutdruckziel unter dieser Therapie nicht erreicht, wird im nächsten Schritt die Dosis des jeweiligen Kombinationspartners verdoppelt. Anschließend können in beiden Gruppen die in der Studie erlaubten Zusatzantihypertensiva ergänzt werden. Primärer Endpunkt ist die Kombination aus Herzinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufnahme wegen instabiler Angina pectoris, Wiederbelebung nach Herzstillstand, koronare Revaskularisierung oder kardiovaskulär bedingter Tod.4

* ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular Events through Comedication Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension;
ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

61% beziehungsweise 60% der Patienten nehmen am Ende der sechsmonatigen Titrationsphase die maximal dosierte Kombinationstherapie ein, nach einem Jahr in beiden Gruppen 32% zusätzlich weitere Antihypertensiva. Der Blutdruck sinkt unter der Amlodipin-Benazepril-Kombination geringfügig, aber signifikant stärker als unter ACE-Hemmer plus Diuretikum. Der Unterschied beträgt nach der Titrationsphase 0,9/1,1 mmHg. Das Therapieregime mit Benazepril plus Amlodipin senkt den primären Endpunkt nach drei Jahren signifikant von 11,8% unter Benazepril plus HCT auf 9,6% (Hazard Ratio [HR] 0,80; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,72-0,90; Number Needed to Treat [NNT] = 45/3 Jahre). Auch ein Kombinationsendpunkt aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingtem Tod wird signifikant gemindert (5,0% versus 6,3%). Ob dieser Endpunkt allerdings tatsächlich prädefiniert war, bleibt offen. Im vorveröffentlichten Protokoll wird er nicht erwähnt.6 Die Myokardinfarktrate nimmt ebenfalls ab. Schlaganfallhäufigkeit und Gesamtsterblichkeit unterscheiden sich nicht signifikant, ebenso wenig Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz.4 Nicht mitgeteilt wird der im Protokoll definierte sekundäre Endpunkt renaler Komplikationen (Verdoppelung von Serumkreatinin oder terminale Niereninsuffizienz).6 Die Daten wären aber relevant, da es hier ein Risikosignal für Amlodipin gibt: Trotz Blutdrucksenkung hat Amlodipin in einer früheren Studie mit Diabetespatienten die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion nicht besser beeinflusst als ein Scheinmedikament (a-t 2001; 32: 97-8).7 In der ALLHAT-Studie findet sich für den Endpunkt der terminalen Niereninsuffizienz allerdings kein Unterschied zwischen Amlodipin und Chlortalidon.5

Wie zu erwarten, ist die Rate peripherer Ödeme unter dem Amlodipin-Regime sehr hoch (31% vs. 13% in der Kontrollgruppe). Schwindel (21% vs. 25%), Hypotonie (2,5% vs. 3,6%) und Hypokaliämie (0,1% vs. 0,3%) kommen unter dem HCT-Regime häufiger vor. Andere präspezifizierte unerwünschte Effekte und die Abbruchhäufigkeit wegen unerwünschter Effekte (jeweils 18%) unterscheiden sich nicht.4

Vor dem Hintergrund der bisherigen Datenlage kommen die Ergebnisse der ACCOMPLISH-Studie überraschend. Die Evidenz zum Nutzen des Therapiebeginns mit einem Einzelwirkstoff bleibt von den Ergebnissen allerdings unberührt, da diese bislang bestgeprüfte Strategie in der Studie nicht untersucht wird. Der indirekte Vergleich mit den Ergebnissen der ALLHAT-Studie könnte aber dafür sprechen, dass Hydrochlorothiazid und Chlortalidon, insbesondere in der Dosis von jeweils 12,5 mg pro Tag, nicht gleichwertig sind. Chlortalidon senkt den Blutdruck stärker und wirkt länger.8 Beim Vergleich plazebokontrollierter Endpunktstudien ergab sich kein Hinweis auf wesentliche Unterschiede zwischen Chlortalidon und Nicht-Chlortalidon-Diuretika in niedriger Dosierung.9 Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Einstiegsdosis von Hydrochlorothiazid in diesen Studien 25 mg ist. Die Frage der Äquivalenz bedarf weiterer Klärung.

Das unauffällige Abschneiden der Amlodipin-Gruppe im Hinblick auf Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz könnte, sofern es kein Zufallsbefund ist, durch die zusätzliche Einnahme des ACE-Hemmers bedingt sein. Auf die Monotherapie mit Amlodipin ist das Ergebnis nicht übertragbar. Die Daten sind auch nicht übertragbar auf die Kombination von Amlodipin mit dem Angiotensin-II-Blocker Valsartan (EXFORGE), auch wenn Novartis dieses firmeneigene Präparat ersatzweise (für die im hiesigen Sortiment fehlende Fixkombination mit Benazepril) mit der ACCOMPLISH-Studie bewirbt. Ein blutdruckunabhängiger Vorteil der Amlodipin-Benazepril-Kombination gegenüber der Benazepril-Kombination mit HCT scheint uns durch die ACCOMPLISH-Studie nicht gesichert. Weitere Aufschlüsse über das Ausmaß der Blutdruckunterschiede sind von den noch nicht vorliegenden Daten der in einer Subgruppe durchgeführten 24-Stunden-Messungen zu erwarten.

Die aktuell publizierte ACCOMPLISH-Studie, an der Hochrisikopatienten mit Hypertonie teilnehmen, vergleicht zwei initiale Wirkstoffkombinationen zur Hochdrucktherapie. Dabei schneidet die Kombination aus dem langwirkenden Dihydropyridin-Kalziumantagonisten Amlodipin (NORVASC, Generika) mit dem ACE-Hemmer Benazepril (CIBACEN, Generika) besser ab als die Kombination aus niedrig dosiertem Hydrochlorothiazid (12,5 mg; ESIDRIX, Generika) plus Benazepril.

Nach wie vor ist die am besten geprüfte Strategie, die Therapie mit einem Einzelwirkstoff zu beginnen und die Medikation stufenweise zu erweitern, wenn das Blutdruckziel nicht erreicht wird. Sie bleibt Strategie der Wahl. Mittel der ersten Wahl sind dann niedrig dosierte Diuretika, die die beste Nutzendokumentation haben.

Der indirekte Vergleich mit der ALLHAT-Studie könnte allerdings dafür sprechen, dass niedrig dosiertes Hydrochlorothiazid dem Chlortalidon (HYGROTON) in niedriger Dosierung nicht gleichwertig ist. Dies bedarf weiterer Klärung.

Beim derzeitigen Kenntnisstand bevorzugen wir niedrig dosiertes Chlortalidon als Erstwahlmittel. Die Einführung weiterer Chlortalidonpräparate, insbesondere in der 12,5-mg-Stärke sowie in Fixkombination mit anderen Antihypertensiva, ist überfällig.

Wenn bei Hochrisikopatienten mit Hypertonie und hohen Blutdruckwerten, aber ohne Herzinsuffizienz, initial eine Kombination verordnet werden soll, ist beim derzeitigen Kenntnisstand die Kombination aus Amlodipin plus ACE-Hemmer der von Hydrochlorothiazid plus ACE-Hemmer vorzuziehen.

Es bedarf weiterer Studien, insbesondere auch Vergleiche von initialen Kombinationen mit initialer Monotherapie, um das optimale Vorgehen zu klären.

  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
M1Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): Vergleichende Nutzenbewertung verschiedener antihypertensiver Wirkstoffgruppen als Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit essentieller Hypertonie, Vorbericht, Version 2 vom 9. Sept. 2008; http://www.iqwig.de/download/A05-09_Vorbericht_Version_2_Antihypertensive_Wirkstoffgruppen_als_Therapie_der_ersten_Wahl.pdf
 2The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, Stand Nov. 2003; http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.pdf
M3LAW, M.R. et al.: BMJ 2003; 326: 1427 (8 Seiten)
R4JAMERSON, K. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-28
R5The ALLHAT Officers and Coordinators : JAMA 2002; 288: 2981-97
 6JAMERSON, K.A. et al. : Am. J. Hypertens. 2004; 17: 793-801
R7LEWIS, E.J. et al.: N. Engl. J. Med. 2001; 345: 851-9
R8ERNST, M.E. et al.: Hypertension 2006; 47: 352-8
M9PSATY, B.M. et al.: JAMA 2004; 292: 43-4

© 2009 arznei-telegramm, publiziert am 16. Januar 2009

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