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Im Blickpunkt

ANTITHROMBOTISCHE TRIPELTHERAPIE
... z.B. bei Vorhofflimmern und Stent

Seit sich die befristete duale Plättchenhemmung mit Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) und einem Thienopyridin wie Clopidogrel (PLAVIX, Generika) in der Therapie nach Einlage koronarer Stents oder bei akutem Koronarsyndrom etabliert hat, stellt sich im Praxisalltag oft die Frage nach der optimalen antithrombotischen Behandlung für Patienten, die gleichzeitig eine orale Antikoagulation benötigen.

Häufigste Indikation für orale Antikoagulanzien ist chronisches oder rezidivierendes Vorhofflimmern bei Patienten mit einem Insultrisiko von mehr als 4% pro Jahr. Dies liegt vor, wenn gleichzeitig mindestens ein starker Risikofaktor wie Mitralstenose, frühere zerebrale Ischämie oder arterielle Embolie besteht oder mindestens zwei moderate Risikofaktoren wie Alter über 75 Jahre, Hypertonie, Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion oder Diabetes.1 Orale Antikoagulation verhindert bei diesen Patienten Insulte zuverlässiger als ASS allein2 oder die Kombination von ASS plus Clopidogrel.3 Eine seltenere Indikation für orale Antikoagulanzien sind Klappenprothesen, vor allem ältere Kunstklappen. Bis auf Ausnahmen (Bioprothesen bei stabilem Sinusrhythmus) schützt ASS allein hier nicht ausreichend vor Klappenthrombosen und arteriellen Embolien.4 Der Stellenwert von ASS plus Clopidogrel ist für diese Indikation nicht untersucht. Zwingende Indikation für eine orale Antikoagulation sind zudem venöse Thromboembolien, meist drei bis sechs Monate lang, in Ausnahmefällen auch auf Dauer.5

Antikoagulanzien verhindern andererseits nach koronarer Stenteinlage auch in Kombination mit ASS koronare Ereignisse schlechter als eine duale Plättchenhemmung.6 Ob sie bei akutem Koronarsyndrom der Kombination aus ASS plus Clopidogrel gleichwertig sind, ist unklar und bisher nicht systematisch untersucht. Die duale Plättchenhemmung bietet hier aber Vorteile gegenüber ASS allein und gilt derzeit als Standard.7,8

Vor diesem Hintergrund müssten bei Patienten mit sicherer Indikation sowohl für orale Antikoagulanzien als auch für ASS plus Clopidogrel die drei Mittel kombiniert werden. Es ist zu erwarten, dass unter einer solchen antithrombotischen Tripeltherapie Blutungskomplikationen sowohl gegenüber der Antikoagulation allein als auch gegenüber der dualen Plättchenhemmung relevant zunehmen. Daten aus randomisierten Studien liegen hierzu jedoch nicht vor. Genauso wenig ist in randomisierten Untersuchungen geprüft, ob bei diesen Patienten die Tripeltherapie in der Nutzen-Schaden-Bilanz Vorteile gegenüber oralen Antikoagulanzien allein, deren Kombination nur mit ASS oder Clopidogrel oder gegenüber einer dualen Plättchenhemmung bietet.9-11

Die unklare Datenlage für diese Situation spiegelt sich in uneinheitlichen Leitlinien wider. Selbst innerhalb der amerikanischen kardiologischen Gesellschaften (ACC/AHA*) kommen Empfehlungen zu unterschiedlichen Schlüssen: So wird nach Stenteinlage und Indikation zur Antikoagulation zu INR-Zielwerten von 2,0 bis 2,5 und möglichst niedrigen ASS-Dosierungen von 75 bis 81 mg/Tag geraten.12 Die Leitlinie zum ST-Hebungsinfarkt (STEMI) empfiehlt ebenfalls für alle Patienten, die für den Non-STEMI dagegen nur für Ältere oder bei erhöhtem Blutungsrisiko INR-Werte von 2 bis 2,5.13,14 Nach der Leitlinie zur Sekundärprophylaxe bei Atherosklerose soll nach akutem Koronarsyndrom oder Stenteinlage eine Tripeltherapie mit INR-Werten von 2 bis 3 durchgeführt werden.15 Bei Vorhofflimmern und Stenteinlage empfehlen die Gesellschaften ebenfalls INR-Werte von 2 bis 3, aber als Zusatz ausschließlich 75 mg Clopidogrel pro Tag.16 Ähnlich lauten Empfehlungen eines internationalen Expertengremiums.11,17 Zur Dauer der Behandlung wird nur zum Teil Stellung bezogen. Nach Beendigung der Tripeltherapie werden entweder nur Antikoagulanzien oder zusätzlich ASS empfohlen.13,14,16 Gemeinsam ist den Leitlinien, dass die Datenbasis für die Empfehlungen nicht transparent dargestellt wird.

* ACC = American College of Cardiology; AHA = American Heart Association

Der Kenntnisstand wird aktuell in zwei Übersichten mit systematischer Literaturrecherche aufgearbeitet.17,18 Sie finden keine randomisierten oder prospektiven Studien zur Fragestellung und stellen rein deskriptiv die Daten aus Beobachtungsstudien zu Blutungen und vaskulären Ereignissen unter einer Tripeltherapie dar. Aus beiden zusammen lassen sich sechs retrospektive Kohortenstudien19-24 sowie zwei Registerstudien25,26 identifizieren, die zumindest prinzipiell einen Vergleich zwischen einer Tripeltherapie und anderen antithrombotischen Regimen zulassen. Seither sind zwei weitere retrospektive Kohortenstudien,27,28 für die Gleiches zutrifft, sowie zwei prospektive Vergleiche publiziert worden.29,30

In den retrospektiven Kohortenstudien dienen gematchte oder historische Kontrollgruppen zum Vergleich. Ihre Aussagekraft ist deswegen limitiert. Die Mehrzahl weist zudem gröbere methodische Mängel auf. Eine Adjustierung der Daten nach den Risikofaktoren der Patienten findet nicht immer oder nur begrenzt statt. In jeder Studie sind nur 40 bis maximal 107 Patienten einer Tripeltherapie exponiert. In 70% bis 100% bilden Vorhofflimmern oder linksventrikuläre Thromben die Indikation für orale Antikoagulanzien, akute Koronarsyndrome oder Stenteinlagen die für eine duale Plättchenhemmung. Die Nachbeobachtung beträgt bis zu zwölf Monate.

Blutungskomplikationen finden sich unter der Tripeltherapie vier- bis sechsfach häufiger als unter dualer Plättchenhemmung.19-22 In Studien, die eine Tripeltherapie mit verschiedenen Ein- oder Zweifachregimen vergleichen, finden sich entweder keine Unterschiede oder bis zu achtfach höhere Blutungsraten.23,24,28 In zwei Studien werden unter der Tripeltherapie Infarkte häufiger und Insulte seltener beobachtet.19,22 In anderen finden sich vaskuläre Ereignisse ähnlich häufig wie unter den Vergleichsregimen27,28 oder in der Tendenz seltener.23 Ein Einfluss der Tripeltherapie auf die Mortalität ist nicht erkennbar. Insgesamt bieten die retrospektiven Kohortenstudien somit Hinweise auf vermehrte Blutungen unter der Tripeltherapie, ansonsten aber keine belastbaren Befunde.

Aussagekräftiger sind die Daten der beiden Registerstudien und der beiden prospektiven Untersuchungen. Aus dem GRACE**-Register wird über 800 Patienten berichtet, die überwiegend wegen Vorhofflimmerns oder linksventrikulärer Thromben antikoaguliert sind und nach koronaren Stents zusätzlich einen (220) oder zwei (580) Aggregationshemmer erhalten. Nach sechs Monaten sind unter Warfarin (COUMADIN) plus ASS oder einem Thienopyridin Insulte häufiger als unter einer Tripeltherapie (3,4% vs. 0,7%; p = 0,02), nicht aber Todesfälle, Infarkte und erneute Koronarinterventionen. Blutungen werden nur für die stationäre Behandlung berichtet, unterscheiden sich hier aber nicht.25 Aus einem spanischen Register werden Daten von 426 Patienten mit Vorhofflimmern analysiert, die eine Tripeltherapie (50%) oder duale Plättchen hemmung (41%) nach koronaren Stents erhalten. Die Rate der Blutungskomplikationen unterscheidet sich nach anderthalb Jahren nicht signifikant (schwere Blutungen: 14,9% vs. 9%; p = 0,19). Todesfälle (17,8% vs. 27,8%; p = 0,02), Embolien (1,7% vs. 6,9%; p = 0,02) und relevante Gefäßereignisse insgesamt (26,5% vs. 38,7%; p = 0,01) sind unter der Tripeltherapie jedoch seltener.26

** GRACE = Global Registry of Acute Coronary Events

Eine der prospektiven Studien beobachtet 102 Patienten nach, die wegen Vorhofflimmerns oder linksventrikulärer Thromben eine Antikoagulation und nach Stenteinlage zusätzlich eine duale Plättchenhemmung erhalten. Als Ziel für die Antikoagulation werden INR-Werte von 2,0 bis 2,5 angestrebt. Blutungen sind unter dieser Tripeltherapie nach 18 Monaten tendenziell häufiger als in der gleich großen gematchten Kontrollgruppe, die nur ASS plus Clopidogrel erhält (10,8% vs. 4,9%; p = 0,1). Patienten mit INR-Werten im angestrebten Bereich haben kein erhöhtes Risiko (4,9% vs. 4,9%). Schwere Blutungen und vaskuläre Ereignisse treten unter beiden Regimen gleich häufig auf.29

In der zweiten prospektiven Studie werden 515 konsekutive Patienten, die oral antikoaguliert sind und einen beschichteten Stent erhalten, stratifiziert nach ihrem Risiko für Embolien und Stentthrombosen mit einer Tripeltherapie oder dualen Plättchenhemmung behandelt.30 Indikation für die Tripeltherapie (306 Patienten) sind Klappenersatz, kardiale Thromben in der Echokardiografie, venöse Thromboembolien oder Vorhofflimmern mit mindestens einem weiteren Risikofaktor wie früherer Insult, frühere Embolie, Herzinsuffizienz mit Ejektionsfraktion unter 30%, linke Vorhofgröße über 50 mm, Mitralstenose oder höhergradige Mitralinsuffizienz. Bei Klappenpatienten wird ein INR-Wert von 2,5, ansonsten ein Wert von 2,0 angestrebt. Die Clopidogreldosis beträgt 75 mg, die ASS-Dosis zweimal 100 mg pro Tag. 209 Patienten ohne diese strenge Indikation für Antikoagulanzien erhalten nur ASS und Clopidogrel in den oben angegebenen Dosierungen. Die Tripeltherapie bzw. duale Plättchenhemmung wird bei 44% bzw. 57% der Patienten einen Monat lang, bei 21% bzw. 19% sechs und bei 23% bzw. 15% zwölf Monate lang durchgeführt. Im Anschluss erhalten die Patienten ihre ursprüngliche orale Antikoagulation und zusätzlich ASS. Beim kombinierten Endpunkt aus Todesfällen, Infarkten, Insulten oder Stentthrombosen findet sich kein signifikanter Unterschied zwischen Tripeltherapie und dualer Plättchenhemmung (4,2% vs. 7,2%; p = 0,19); die Raten relevanter Blutungen sind nahezu identisch (1,3% vs. 1,4%; p = 0,84). Nach zwei Jahren zeigt sich ein ähnliches Bild (14,1% vs. 18,0%; p = 0,25 bzw. 1,4% vs. 3,1%; p = 0,34). Numerisch schneidet die Tripeltherapie bei Blutungen und Gefäßereignissen günstiger ab.

Der Kenntnisstand zu Nutzen und Schaden einer Tripeltherapie ist weiter unbefriedigend. Sie scheint vertretbar, wenn für die duale Plättchenhemmung und vor allem für die Antikoagulation sichere Indikationen vorliegen. Um das Blutungsrisiko zu begrenzen, sollte die Tripeltherapie so kurz wie möglich und bei maximaler INR von 2,5 durchgeführt werden. Nach der Tripeltherapie ist die alleinige orale Antikoagulation mit INR-Werten von 2 bis 3 in der Regel ausreichend. Zusätzliche Einnahme von 100 mg ASS pro Tag unter Reduktion der INR-Werte auf 2,0 bis 2,5 verringert zumindest nach akuten Koronarsyndromen nicht die Häufigkeit vaskulärer Ereignisse, erhöht aber die Blutungsraten.31,32

∎  Zum optimalen Vorgehen bei Patienten mit gleichzeitiger Indikation für orale Antikoagulanzien und Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) plus Clopidogrel (PLAVIX, Generika) liegen bisher keine ausreichend belastbaren Studiendaten vor.

∎  Jeder Therapieplanung sollte eine Abschätzung der individuellen Risiken für Blutungen einerseits und vaskuläre Ereignisse sowie Embolien andererseits vorangehen.

∎  Soweit bei derzeitiger Datenlage beurteilbar, scheint die Kombination einer oralen Antikoagulation mit ASS plus Clopidogrel (Tripeltherapie) bei strenger Indikationsstellung vertretbar.

∎  Die Tripeltherapie sollte dann so kurz wie möglich, mit INR-Werten von 2,0 bis maximal 2,5 und unter strenger Überwachung erfolgen. ASS sollte mit 100 mg und Clopidogrel mit 75 mg pro Tag dosiert werden.

∎  Bei koronarem Stenting sollten unbeschichtete Stents gewählt werden. Eine vierwöchige Tripeltherapie ist dann ausreichend. Bei beschichteten Stents scheint je nach Typ eine Behandlungsdauer von drei oder sechs Monaten erforderlich. Elektive Stents sind gegebenenfalls bis zum Abschluss der Antikoagulation zu verschieben.

∎  Bei akutem Koronarsyndrom kann eine Tripeltherapie über bis zu drei Monate, beim ST-Hebungs-Infarkt über bis zu vier Wochen notwendig sein.

∎  Nach der Tripeltherapie ist meist eine alleinige orale Antikoagulation mit INR-Werten von 2 bis 3 ausreichend.

∎  Scheint eine Tripeltherapie nicht vertretbar, sollte individuell zwischen dualer Plättchenhemmung und oraler Antikoagulation plus ASS abgewogen werden.

  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
 1 SINGER, D.E. et al.: Chest 2008; 133, Suppl.: 546S-92S
M2 HART, R.G. et al.: Ann. Intern. Med. 2007; 146: 857-67
R3 The ACTIVE Writing Group: Lancet 2006; 367: 1903-12
 4 SALEM, D.N. et al.: Chest 2008; 133, Suppl.: 593S-629S
 5 KEARON, C. et al.: Chest 2008; 133, Suppl.: 454S-545S
M6 RUBBOLI, A. et al.: Cardiology 2005; 104: 101-6
 7 HARRINGTON, R.A. et al.: Chest 2008; 133, Suppl.: 670S-707S
 8 GOODMAN, S.G. et al:. Chest 2008; 133, Suppl.: 708S-75S
 9 HOLMES, D.R. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54: 95-109
 10 FRANCESCONE, S. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 826-27
 11 LIP, G.Y.H.: Brit. Med. J. 2008; 337: 1110-2
 12 KING, S.B. III et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 172-209
 13 ANTMAN, E.M. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 210-47
 14 ANDERSON, J.L. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50: e3-157
 15 SMITH, S.C. et al.: Circulation 2006; 113: 2363-72
 16 FUSTER, V. et al.: Circulation 2006; 114: e257-e354
 17 RUBBOLI, A. et al.: Ann. Med. 2008; 40: 428-36
 18 HERMOSILLO, A.J., SPINLER, S.A.: Ann. Pharmacoth. 2008; 42: 790-805
 19 MATTICHAK, S.J. et al.: J. Interv. Cardiol. 2005; 18: 163-6
 20 KHURRAM, Z. et al.: J. Invasive Cardiol. 2006; 18: 162-4
 21 DeEUGENIO, D. et al.: Pharmacotherapy 2007; 27: 691-6
 22 KONSTANTINO, Y. et al.: Cardiology 2006; 105: 80-85
 23 KARJALAINEN, P.P. et al.: Eur. Heart J. 2007; 28: 726-32
 24 BURESLY K. et al.: Arch. Intern. Med. 2005; 165: 784-9
 25 NGUYEN, M.C. et al.: Eur. Heart J. 2007; 28: 1717-22
 26 RUIZ-NODAR, J.M. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 818-25
 27 MAEGDEFESSEL, L. et al.: Med. Klin. 2008; 103: 628-32
 28 MANZANO-FERNÁNDEZ, S. et al.: Chest 2008; 134: 559-67
 29 ROSSINI, R. et al.: Am. J. Cardiol. 2008; 102: 1618-23
 30 SARAFOFF, N. et al.: J. Intern. Med. 2008; 264: 472-80
R31 van ES, R.F. et al.: Lancet 2002; 360: 109-13
R32 HURLEN, M. et al.: N. Engl. J. Med. 2002; 347: 969-74

© 2009 arznei-telegramm, publiziert am 1. August 2009

Autor: Redaktion arznei-telegramm - Wer wir sind und wie wir arbeiten

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