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CANNABINOID SATIVEX BEI SPASTIK AUFGRUND VON MULTIPLER SKLEROSE

Im Verlauf von Multipler Sklerose (MS) wird Spastik - anhaltende oder intermittierende, teilweise schmerzhafte Erhöhung des Muskeltonus - bei 60% der Betroffenen zu einem erheblichen Problem.1 Die Datenlage für die bei Spastik verwendeten Arzneimittel - z.B. Baclofen (LIORESAL, Generika), Tizanidin (SIRDALUD, Generika) und Gabapentin (hierfür nicht zugelassen) - ist, ebenso wie für Physiotherapie, schlecht, deren Effekt daher schwer einschätzbar. Ein besonderes Problem für den in Studien zu erfassenden Nutzen ist, dass eine gut validierte Messmethode der Spastik fehlt, die auch eine Vergleichbarkeit verschiedener Behandlungen ermöglichen würde.2

Seit 1. Juli ist mit Tetrahydrocannabinol (THC) plus Cannabidiol (CBD) erstmalig ein cannabishaltiges Fertigarzneimittel (SATIVEX) zur Behandlung der Spastik bei MS in Deutschland im Handel. Die Anwendung ist auf Patienten beschränkt, die auf andere Mittel nicht ansprechen und bei denen eine "klinisch erhebliche Verbesserung während eines Anfangstherapieversuches" nachweisbar ist.3 Die in Großbritannien erfolgte Referenzzulassung war erst im zweiten Anlauf erfolgreich. Ein erster Antrag wurde vom Hersteller 2007 zurückgezogen, als die britische Behörde wegen unzureichender Wirksamkeitsdaten einen negativen Bescheid4 ankündigte. 2010 wurde das Cannabinoid schließlich doch zugelassen,5 nachdem der Hersteller eine weitere Studie eingereicht hatte.6 Damit das Cannabinoid in Deutschland in den Handel gelangen konnte, war eine Änderung des Betäubungsmittelgesetzes notwendig. Cannabishaltige Fertigarzneimittel gelten nunmehr als "verkehrs- und verschreibungsfähig".7

EIGENSCHAFTEN: Endocannabinoide sollen über Bindung an neuronale Rezeptoren eine Rolle bei zentralnervösen Vorgängen spielen, u.a. bei Gedächtnis, Emotionen und Schmerzwahrnehmung.8 SATIVEX enthält Extrakte der Hanfpflanze Cannabis sativa, die auf den psychotrop wirkenden Hauptbestandteil des Cannabis Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und das gering psychoaktive Cannabidiol (CBD) standardisiert sind. Beide wirken agonistisch an Cannabinoidrezeptoren. Eine Regulierung exzitatorischer Wirkungen verschiedener Neurotransmitter (z.B. Glutamat) soll die Spastik bei MS lindern.

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Wesentliche Grundlage der Zulassung sind drei Phase-III-Studien,6,9,10 wobei zwei9,10 der britischen Behörde bereits beim gescheiterten ersten Zulassungsantrag vorlagen. In den Arbeiten wird der Einfluss der Behandlung auf die Spastik anhand einer von den Patienten auszufüllenden numerischen Ratingskala geprüft (0 = subjektiv keine Spastik bis 10 = maximale Spastik). Diese Skala wurde zuvor nicht verwendet. Meist wird Spastik in Studien anhand einer standardisierten Untersuchung objektiviert und das Ergebnis in einen Score übertragen (z.B. ASHWORTH-Score), dessen Validität jedoch infrage gestellt wird.2,5

Durch die Verwendung der neuen Einschätzungsskala sollten offenbar auch die Zulassungsaussichten für das Cannabinoid verbessert werden: Nachdem in einer älteren Studie11 mit einem Cannabis-Produkt bei Auswertung anhand des ASHWORTH-Scores kein Nutzen zu sehen war, wurde der primäre Endpunkt in der zu dieser Zeit bereits laufenden Zulassungsstudie9 geändert, was günstigere Resultate versprach. Versuche, die Validität der Skala in einer eigenen kleinen Studie zu überprüfen, wurden erst nach dem gescheiterten ersten Zulassungsversuch unternommen.5

Auch mit dem neuen Effektmaß ist jedoch in zwei der Zulassungsstudien kein relevanter Nutzen nachweisbar: In der ersten, sechswöchigen Untersuchung9 mit 189 Patienten mit bedeutsamer Spastik in mindestens zwei Muskelgruppen kommt es unter dem Cannabinoid in der Ratingskala (0-10) zu einer Besserung, um 1,2 Punkte, unter Plazebo um 0,6 Punkte (Ausgangswert: 5,5 Punkte). Der Unterschied von 0,6 Punkten ist statistisch knapp signifikant, jedoch ohne klinische Relevanz.5 In der zweiten Studie10 mit 337 Patienten sinkt der Punktwert nach 14-wöchiger Behandlung unter Verum um 1, unter Plazebo um 0,8 Punkte (Ausgangswert: 6,8; nicht signifikant).

Gemäß nachträglich durchgeführter Responder-Analysen soll ein Teil der Patienten von einer dauerhaften Behandlung profitieren, wenn in der Anfangsphase der Therapie eine Verbesserung um mindestens 20% des Ausgangswertes messbar ist - die als minimale klinisch relevante Verbesserung interpretiert wird.5 Daher wird in der neu vorgelegten dritten Zulassungsstudie6 ein so genanntes "Enriched"-Design gewählt: Alle 572 anfangs in die Studie aufgenommenen Patienten gebrauchen das Cannabinoid vier Wochen lang mit einer Auftritierungsphase innerhalb der ersten 10 Tage. Im Mittel bessert sich die Spastik um 3 Punkte auf der Rating-Skala (Ausgangswert: 7). Es werden danach jedoch nur jene 241 Patienten (42%), bei denen sich die Spastik während dieser Verumphase um mindestens 20% verbessert und die nicht wegen anderer Gründe ausgeschlossen werden, einer 12-wöchigen verblindeten Anwendung von Plazebo oder Verum - der eigentlichen Studie - zugeteilt. Die Beschwerden bleiben unter fortgesetztem Gebrauch des Cannabinoids im Vergleich zum Randomisierungszeitpunkt nahezu unverändert, während sie sich nach Umsetzen auf Scheinmedikament um 0,8 Punkte verschlechtern. Der Unterschied ist statistisch signifikant und wird von Hersteller und Behörde als Wirksamkeitsbeleg gewertet, obgleich der Vorteil gegenüber Plazebo in der ersten, von der Behörde abgelehnten, Studie (0,6 Punkte) kaum geringer ist. Responderanalysen (sekundärer Endpunkt) sollen den Nutzen bestätigen. Eine mindestens 30%ige Verbesserung (gegenüber den ursprünglichen Ausgangswerten) erreichen von den Respondern unter dem Cannabinoid 74%, unter Plazebo 51% (NNT = 4). Keine signifikanten Unterschiede finden sich bei objektiver Messung der Spastik im ASHWORTH-Score.

Unseres Erachtens führt das gewählte Design mit gezielter Selektion von "Ansprechern" grundsätzlich zu einer Überschätzung des - ohnehin eher mageren - Vorteils gegenüber Scheinmedikament. Es fällt zudem auf, dass auch in der Plazebogruppe nur ein Teil des initial mit Verum erzielten Behandlungserfolges durch Umsetzen auf Scheinmedikament verloren geht, was auf erhebliche Plazeboeffekte hinweist. Der "Wirkverlust" ist möglicherweise durch Entblindung (mit- ) bedingt: Die Patienten merken, z.B. durch Wegfall von Störwirkungen, dass ihnen Verum entzogen wurde.

In der Praxis kann es problematisch werden, Patienten bei fehlendem oder geringem Therapieerfolg das einmal angesetzte Mittel wieder zu entziehen, zumal in der Zulassung keine klaren Kriterien für einen Therapieabbruch gegeben werden. Vergleiche mit anderen Arzneimitteln liegen nicht vor.

STÖRWIRKUNGEN: 12% der Patienten brechen aufgrund von unerwünschten Wirkungen die Behandlung mit dem Cannabinoid ab (Plazebo: 6%). Es kommt häufig zu psychischen Störwirkungen: Benommenheit (25%, Plazebo: 8%), Somnolenz (8,2% versus 2,3%), Desorientiertheit (4,1% vs. 0,8%), Aufmerksamkeitsstörungen (3,9% vs. 0,1%), Gleichgewichtsstörungen (2,9% vs. 1,8%). Sedierende Effekte führen möglicherweise zu einer Häufung von Stürzen (1,5% vs. 0,5%).4,5 Die Beurteilung der Fahrtüchtigkeit obliegt laut Fachinformation dem behandelnden Arzt. Auch schwere psychische Störwirkungen sind beschrieben: Bei fünf Patienten (darunter zwei in Studien zu anderen Krankheitsbildern) entwickeln sich schwere psychotische Phasen, davon wird eine Episode als Absetzsyndrom gedeutet. Halluzinationen treten bei elf Patienten auf. Suizidgedanken entwickeln sich bei drei Patienten (Plazebo: ein Patient). Die Frage nach missbräuchlicher Anwendung oder Abhängigkeit ist unzureichend geklärt.

KOSTEN: Im Vergleich zu einer Behandlung mit Baclofen- (z.B. BACLOFEN AWD: 15 €/Monat bei 50 mg/Tag) oder Tizanidingenerika (z.B. TIZANIDIN TEVA: 25,50 €/ Monat bei 18 mg/Tag) verteuert das Cannabinoid SATIVEX (bei 8 Sprühstößen/Tag) die Behandlung mit monatlichen Kosten von 486 € auf das 19- bis 32-fache.

∎  Mit dem Tetrahydrocannabinol- und Cannabidiol-haltigen Extrakt SATIVEX Mundhöhlenspray ist erstmals ein cannabinoidhaltiges Arzneimittel zur Behandlung der Spastik bei Multipler Sklerose im Handel.

∎  Der Nutzen ist auf Patienten beschränkt, die zu Beginn der Behandlung "ansprechen". Dies betrifft weniger als die Hälfte der Behandelten. Der Unterschied zu Plazebo erscheint aber auch bei den Ansprechern gering.

∎  Häufig ist mit psychischen Störwirkungen zu rechnen. Schwere psychotische Phasen sind beschrieben. Absetzen kann möglicherweise zu Entzugssymptomen führen.

∎  Eine Empfehlung zur Anwendung lässt sich aus den vorliegenden Daten für das überteuerte Cannabinoid nicht geben.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft : Symptomatische Therapie der Multiplen Sklerose, Stand 2004;
http://www.dmsg.de/dokumentearchiv/mstkgpaper2004_april_04_endfassung_aktuell_29052009.pdf
M  2 SHAKESPEARE, D. et al.: Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 2; Stand Juli 2003
3 Almirall: Fachinformation SATIVEX, Stand Mai 2011
4 MHRA: Public Assessment Report SATIVEX vom 13. Dez. 2007; zu finden unter:
http://www.mhra.gov.uk → Publications → Public Assessm. Reports
5 MHRA: Public Assessment Report SATIVEX vom 21. Okt. 2010; zu finden unter:
http://www.mhra.gov.uk → Publications → Public Assessm. Reports
R   6 NOVOTNA, A. et al. : Eur. J. Neurol. 2011; doi:10.1111/j1468 - 1331.2010.03328.x
7 GIESSEN, H.: Pharm. Ztg. 2011; 156: 1946
8 ZAJICEK, J.P., APOSTU, V.I.: CNS Drugs 2011; 25: 187-201
R   9 COLLIN, C. et al.: Eur. J. Neurol. 2007; 14: 290-6
R 10 COLLIN, C. et al.: Neurol. Res. 2010; 32: 451-9
R 11 ZAJICEK, J. et al.: Lancet 2003; 362: 1517-26

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 8. Juli 2011

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