MEDIKAMENTÖSE THERAPIE DER CHRONISCHEN HERZSCHWÄCHE

Das ideale Medikament zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz soll Beschwerden und Morbidität des Patienten bessern, Progression sowie Mortalität der Erkrankung günstig beeinflussen und dabei gut verträglich sein. Eine solche Substanz wurde bis heute nicht gefunden. Als erstes Medikament zur Therapie der Herzinsuffizienz wurde vor mehr als 200 Jahren Digitalis eingeführt. Eine wesentliche Verbesserung erbrachte die Entwicklung der Thiazid-Diuretika vor ca. 30 Jahren. Trotz fehlender Wirksamkeitsnachweise anhand kontrollierter Studien dominierten beide Substanzgruppen die Behandlung der Herzinsuffizienz bis vor wenigen Jahren, da Alternativen nicht zur Verfügung standen. Das vergangene Jahrzehnt brachte Fortschritte im Verständnis der pathophysiologischen Veränderungen bei der Herzinsuffizienz, insbesondere bezüglich des Renin-Angiotensin-Systems und neuroendokrinologischer Regulationsmechanismen. Hierdurch wurde die Entwicklung neuerer Arzneistoffe angeregt.

DIURETIKA: Diuretika bessern in allen Stadien der chronischen Herzinsuffizienz rasch die klinische Symptomatik. Insbesondere Luftnot, Ödeme und Belastbarkeit werden innerhalb von Stunden bis Tagen günstig beeinflußt. Positive Effekte von ACE-Hemmern und Herzglykosiden treten dagegen erst nach Wochen bis Monaten zutage. Die Symptome einer Volumenüberlastung bei Herzinsuffizienz lassen sich besser durch Diuretika als durch ACE-Hemmer kontrollieren: In einer randomisierten, doppelblinden Cross-over-Studie verschlechterte sich der Zustand bei vier von 14 unter Diuretika beschwerdefreien Patienten (NYHA-Stadium I und II) nach Umstellen auf einen ACE-Hemmer akut mit Lungenstauung und Dyspnoe, dagegen bei keinem der Patienten, die weiterhin Diuretika erhielten.1 Alle unter ACE-Hemmern Dekompensierten wiesen in der Anamnese eine Episode mit Lungenödem auf.

Bei Patienten, die unter Diuretika nicht beschwerdefrei werden, lassen sich Belastungstoleranz, Wohlbefinden, Dyspnoe und allgemeine Schwäche günstiger durch Dosissteigerung des Diuretikums als durch zusätzliche Gabe eines ACE-Hemmers beeinflussen.2 Andererseits kommt es trotz initialer Besserung unter Diuretika im Verlaufe der nächsten Monate häufig zu einer erneuten Verschlechterung. Unter der Kombination mit einem ACE- Hemmer oder Digitalis treten Dekompensationen seltener auf.3

Eine Senkung der Mortalität durch Diuretika ist bisher nicht nachgewiesen, entsprechende kontrollierte Studien sind wegen der Gefahr kardialer Dekompensationen in der Plazebogruppe nicht vertretbar. Eventuell positive Effekte auf die Langzeitmortalität könnten aufgehoben werden durch den bekannten ungünstigen Einfluß von Diuretika auf Glukose- und Fettstoffwechsel sowie auf Serum-Elektrolyte mit der Gefahr ventrikulärer Arrhythmien.

DIGITALIS: Bei herzinsuffizienten Patienten mit absoluter Arrhythmie ist die Wirksamkeit von Digitalis-Präparaten unbestritten. Sie bewirken in erster Linie eine Kontrolle der Ventrikelfrequenz. Für Herzinsuffiziente mit Sinusrhythmus wurde lange Jahre die Effektivität von Digitalis in Zweifel gezogen. Neuere kontrollierte Studien belegen jedoch eine geringe bis mäßige Wirksamkeit. Bei leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA I-III) wird die Allgemeinsymptomatik (Abgeschlagenheit, Dyspnoe, Palpitationen, Pektangina) durch Erweiterung der Diuretika-Therapie mit Digitalis zumindest tendenziell,3 meist jedoch signifikant gebessert.6,7,8 Dagegen ist der Einfluß auf die Belastungstoleranz unsicher3,6 oder die Zunahme nur gering ausgeprägt.7,8

Als zweites Medikament neben Diuretika sind Digitalis-Präparate weniger wirksam als ACE-Hemmer3,9 oder der Betablocker mit intrinsischer Aktivität Xamoterol* (CORWIN [Großbritannien]),6 jedoch effektiver als der Phosphodiesterase-Hemmstoff Milrinon (PRIMACOR [Großbritannien]).7 Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, die bereits Diuretika und ACE-Hemmer oder Vasodilatatoren einnehmen, scheint Digitalis eine Besserung von Herzauswurfleistung und pulmonaler Stauung zu bewirken, insbesondere, wenn die hämodynamischen Parameter vor Therapiebeginn noch deutlich pathologisch verändert sind.10,11 Die Verträglichkeit von Digitalis-Präparaten wird insgesamt als relativ gut beurteilt und besser als die von Milrinon7 oder Captopril.3 Der Einfluß von Digitalis auf die Langzeitmortalität bei chronischer Herzinsuffizienz ist bisher nicht untersucht.

*	Nach einer Warnung aus Großbritannien darf Xamoterol nur bei leichter bis mittelschwerer chronischer Herzschwäche verordnet werden. 28

ACE-HEMMER: Von den neueren Mitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz sind ACE-Hemmer am umfangreichsten erprobt. Sie wirken bei allen Schweregraden der chronischen Herzinsuffizienz. Sowohl zusätzlich zu Diuretika als auch zu Diuretika und Digitalis verbessern sie hämodynamische Parameter wie Ejektionsfraktion, Auswurfleistung und pulmonalen Kapillardruck.12,13 Klinisch nehmen Herzgröße und Lungenstauung ab, die Belastungstoleranz wird verbessert.3,9,12,14-16 Auch die klinische Symptomatik wie Dyspnoe und allgemeine Schwäche sowie die NYHA-Stadien werden günstig beeinflußt,3,9,12,14-16 kardiale Dekompensationen und Krankenhausaufenthalte sind seltener.3 Die Wirkungen sind auch noch nach 12 Wochen3,12,15,16 bzw. 12 Monaten nachweisbar.9,14

Im Vergleich der ACE-Hemmer untereinander ruft das länger wirkende Enalapril (PRES, XANEF) bei gleicher Effektivität häufiger als Captopril (LOPIRIN, TENSOBON) anhaltende Hypotonien hervor sowie Kreatinin- und Kaliumanstiege im Serum.17 Dagegen ist bisher nur für Enalapril bei chronischer Herzinsuffizienz eine Senkung der Langzeitmortalität sicher nachgewiesen: Zusätzlich zu Diuretika und Digitalis (und evtl. Vasodilatatoren) verabreicht, ließ sich bei Patienten im NYHA-Stadium IV die Langzeitmortalität nach 6 Monaten von 44% auf 26%, nach 12 Monaten von 52% auf 36% vermindern.14 Ob dieser günstige Effekt auf die Lebenserwartung auch mit anderen ACE-Hemmern und bei frühzeitigerem Einsatz erzielt werden kann, wird derzeit in kontrollierten Studien geprüft. Zwischenergebnisse sowie retrospektive Analysen älterer Studien sprechen dafür.16 In den ersten 12 Monaten nach einem Myokardinfarkt scheinen ACE-Hemmer auch bei asymptomatischen Patienten eine kardiale Dilatation zu verhindern18 und im Gegensatz zu Diuretika die hämodynamischen Parameter verbessern zu können.19

VASODILATATOREN: Nach einer umfangreichen Meta-Analyse von 28 Studien kann eine günstige Langzeitwirkung auf Hämodynamik, klinische Symptomatik und Mortalität bei chronischer Herzinsuffizienz zwar für ACE-Hemmer, jedoch nicht für die sogenannten klassischen Vasodilatatoren als gesichert gelten.20 So senkt bei Patienten mit mäßiger bis mittelschwerer Herzinsuffizienz die Kombination Hydralazin/Isosorbiddinitrat (zusätzlich zu Diuretika und Digitalis) zwar geringfügig die Gesamtmortalität über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 2,3 Jahren, allerdings nur mit grenzwertiger statistischer Signifikanz.21 Einflüsse auf klinische Symptome wurden dabei nicht weiter verfolgt, jedoch erwies sich die Kombination als schlecht verträglich, so daß nach 6 Monaten nur noch 55% der Patienten beide Medikamente einnahmen.

Im direkten Vergleich dazu finden sich unter dem alpha-adrenergen Blocker Prazosin (MINIPRESS u.a.) zwar akut günstige Effekte auf hämodynamische Parameter, die jedoch im Langzeitverlauf nicht mehr nachweisbar sind. Die Langzeitmortalität bleibt unter Prazosin ebenfalls unbeeinflußt.

PHOSPHODIESTERASEHEMMER: Phosphodiesterasehemmer besitzen unabhängig von gleichzeitiger Digitalis- oder beta-adrenerger Medikation positiv inotrope Akuteffekte und daneben mehr oder weniger ausgeprägte vasodilatierende Eigenschaften. Für den Einsatz bei chronischer Herzinsuffizienz liegen größere kontrollierte Studien mit Amrinon und Milrinon vor. Dabei stellt sich Amrinon als ungeeignet heraus: Bei Patienten im NYHA- Stadium III und IV bleibt der Zusatz von Amrinon zu einer Standardtherapie (Digitalis, Diuretika und evtl. ACE-Hemmer) ohne Einfluß auf Symptomatik, NYHA- Stadien, Herzauswurfleistung oder Belastungstoleranz. Dagegen sind unerwünschte Wirkungen häufig (83%) und führen in 34% zum Therapieabbruch.22

Milrinon bewirkt bei nur diuretisch vorbehandelten Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz kurzfristig zwar eine geringe Zunahme der Belastungstoleranz und Abnahme der Frequenz kardialer Dekompensationen. Im direkten Vergleich sind die positiven Effekte jedoch denen von Digitalis unterlegen. Zudem bleibt ein Effekt von Milrinon bei Patienten aus, die bereits Diuretika und Digitalis einnehmen. Auch unter Milrinon werden häufig unerwünschte Wirkungen beobachtet, eine Untergruppe wies tendenziell sogar einen Anstieg der Mortalität auf.7 Für den erst zu Jahresbeginn 1990 eingeführten Phosphodiesterasehemmer Enoximon (PERFAN) sind günstige hämodynamische Akuteffekte nachgewiesen. Kontrollierte Langzeitstudien bei chronischer Herzinsuffizienz liegen jedoch nicht vor.

BETABLOCKER: Wegen der bekannten Gefahr fataler Akutwirkungen erscheint die Verwendung beta-blockierender Substanzen zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz zunächst paradox. Wie eine chronische Betablockade das Krankheitsbild günstig beeinflussen kann, ist vom Mechanismus her letztlich auch nicht geklärt. Die Hauptbedeutung kommt wahrscheinlich der Wiederzunahme von Betarezeptoren an den Myokardzellen zu, die bei chronischer Herzinsuffizienz durch anhaltend hohe Noradrenalin-Spiegel "down-reguliert" sind. Unter der Betablockade stehen dann wieder Rezeptoren zur Verfügung, so daß das Myokard bedarfsweise durch endogene Katecholamine stimulierbar ist.

In einer unkontrollierten Studie an 33 Patienten im NYHA-Stadium III und IV verbesserte Metoprolol (BELOC u.a.) bei ca. 80% der Patienten deutlich klinische Symptome und Hämodynamik. Bei zwei Dritteln dieser Patienten kam es nach Absetzen zu einer prompten Verschlechterung und nach Wiederaufnahme der Therapie zu einer erneuten Besserung. Als wichtig erwies sich eine sehr niedrige Initialdosis und langsame Dosissteigerung über Monate. Positive Effekte sind erst nach 3-12 Monaten nachweisbar. Allerdings tolerieren ca. 20% der Patienten – nahezu ausschließlich im Stadium NYHA IV – auch geringste Dosen von Metoprolol nicht.24

Ein günstiger Einfluß des partiellen Agonisten Xamoterol auf die klinische Symptomatik und Belastungstoleranz bei diuretisch behandelten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA I-III) ist in zwei kontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen.6,26 Im Vergleich zu Digitalis erweist sich Xamoterol dabei in einer Studie bei leichterer Herzinsuffizienz als überlegen6, in einer anderen Studie liegt jedoch die Mortalität bei schwerer Herzinsuffizienz unter Xamoterol 2-6fach höher als unter Plazebo.27 Deshalb ist eine schwere Herzinsuffizienz eine Kontraindikation für die Anwendung von Xamoterol, während Patienten mit leichteren Formen möglicherweise davon profitieren.

ZUSAMMENFASSENDE BEWERTUNG: Für die praktische und therapeutische Routine zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz sind derzeit nur Diuretika, Digitalis-Präparate und ACE-Hemmer zu empfehlen. Der stufenweise Einsatz der Medikamente soll individuell erfolgen. Für Patienten mit Vorhofflimmern bleibt Digitalis das Mittel der Wahl. Diuretika sind weiterhin die am sichersten und schnellsten wirkenden Substanzen bei akuter Dekompensation. Sie bleiben für die Dauertherapie unverzichtbar, wenn im Krankheitsverlauf Episoden mit Volumenüberlastung aufgetreten sind. Bei eingeschränkter Auswurfleistung des Herzens ohne Volumenüberlastung können Diuretika dagegen zur klinischen Verschlechterung führen. In dieser Situation sind primär ACE-Hemmer zu empfehlen.

Für Patienten mit Sinusrhythmus ist ein therapeutischer Nutzen der alleinigen Digitalistherapie nicht belegt. Die Wirksamkeit von Herzglykosiden zusätzlich zu Diuretika ist jetzt dagegen durch kontrollierte Studien belegt. Im direkten Vergleich sind dabei ACE-Hemmer zwar wirksamer, Digitalis aber besser verträglich und kostengünstiger. Eine Entscheidung zwischen beiden Substanzen sollte von Begleiterkrankungen abhängig gemacht werden: Bei gleichzeitiger arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus** oder in der Postinfarktphase sollten ACE-Hemmer bevorzugt werden. Digitalis wirkt am sichersten bei manifester Herzinsuffizienz mit global dilatiertem Herzen, hat dagegen jedoch keinen Einfluß auf Symptome durch eine diastolische Dysfunktion, z.B. im Rahmen einer linksventrikulären Hypertrophie. Steht eine eingeschränkte Belastungstoleranz im Vordergrund, sollten ebenfalls ACE-Hemmer bevorzugt werden. Sowohl Digitalis als auch ACE-Hemmer besitzen als drittes Medikament, zusätzlich zu Diuretika plus ACE-Hemmern bzw. Digitalis gegeben, noch eine Wirksamkeit. Wegen der nachgewiesenen lebensverlängernden Wirkung sollten ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz im Stadium NYHA IV immer Therapiebestandteil sein.

**	Diese Empfehlung gilt unter Vorbehalt.

Nach Herzinfarkt kann eine prophylaktische ACE-Hemmer-Therapie bei asymptomatischen Patienten derzeit nicht empfohlen werden. Die Kombination Hydralazin/Isosorbiddinitrat dürfte nur in Ausnahmefällen bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz sinnvoll sein, z.B. wenn ACE-Hemmer nicht toleriert werden. Phosphodiesterasehemmer haben für die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz keine praktische Bedeutung. Die bisherigen Studienergebnisse mit Betablokkern geben zu Hoffnungen Anlaß. Für eine allgemeine Empfehlung reichen jedoch die Erfahrungen nicht aus, insbesondere nicht mit dem partiellen Agonisten Xamoterol (CORWIN).