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BOTULINUS-TOXIN – EIN FORTSCHRITT
BEI FOKALEN DYSTONIEN ERWACHSENER

Der Anaerobier Clostridium botulinum produziert ein gefürchtetes Gift, dessen enterale Aufnahme bei Lebensmittelvergiftungen den Botulismus hervorruft – erkennbar u.a. an der symmetrischen_Lähmung der Augenmuskeln. Knapp hundert Jahre nach der Entdeckung des Botulismus-Toxins als Ursache einer Vergiftungskatastrophe wird seine muskellähmende Wirkung durch gezielte intramuskuläre Injektion gegen spezielle Bewegungsstörungen therapeutisch genutzt. Die Injektion des Toxins in den Zielmuskel erfordert große Erfahrung und häufig eine elektromyographisch kontrollierte Führung der Nadel. Sie wird Spezialzentren vorbehalten bleiben. Standardisierungen der Methode sind wünschenswert. Das Toxin wurde kürzlich in Deutschland zugelassen (BOTOX) und steht spezialisierten Zentren zur Verfügung. Es wird in Großbritannien und den USA mit unterschiedlichen Verfahren aus Clostridien-Kulturen hergestellt (DYSPORT, OCULINUM).

WIRKPRINZIP: Nach lokaler Anwendung bindet das Toxin rasch an die nicht-myelinisierten präsynaptischen Anteile cholinerger Nervenendigungen und hemmt irreversibel die Freisetzung von Acetylcholin. Unter progressivem Verlust von Acetylcholin-Rezeptoren an den motorischen Endplatten wird der funktionell denervierte Muskel innerhalb von Tagen paralytisch. Die Regeneration des Muskels benötigt 2 bis 3 Monate und erfolgt durch Neubildung motorischer Endplatten nach Aussprossung der cholinergen Nervenendigungen.

RISIKEN: Trotz der großen Affinität des Toxins zur motorischen Endplatte kann sich die Toxinwirkung über den behandelten Zielmuskel hinaus ausdehnen. Lähmungserscheinungen in benachbarten Muskelgruppen sind deshalb nicht selten, jedoch kurzdauernd und werden meist toleriert. Die injizierten Toxinmengen liegen üblicherweise im Prozentbereich der für systemische Störwirkungen als kritisch angesehenen Grenze. Dennoch besteht die Gefahr von Überdosierungen und Verdünnungsfehlern. In Einzelfällen können sich bei wiederholter Anwendung Antikörper entwickeln und zum Wirkverlust führen. Ob Unterschiede bei den verschiedenen Präparaten bestehen, bleibt zu klären.15 Lokale Reiz- und Entzündungsreaktionen sollen selten sein.1,2,3 Langzeiterfahrungen fehlen.

ANWENDUNGSGEBIETE: Erstmals wurde das Toxin Anfang der 80er Jahre zur Behandlung des Schielens (Strabismus) verwendet. Es wird in Lokalanästhesie oder bei Kindern in Kurznarkose mit elektromyographisch geführter Nadel in den Augenmuskel injiziert, dessen Aktivität man ausschalten will. Durch die 4 bis 8 Wochen anhaltende Schwächung des Augenmuskels kann bei ausgeglichener Balance mit seinem Antagonisten binokuläres Sehen erreicht werden. Eine dauerhafte Korrektur erfordert meist Nachinjektionen nach Wochen bis Monaten.

Die Erfolgsraten sind bei leichtem bis mäßigem horizontalen Strabismus mit ca. 60% am günstigsten. Jeder zweite Patient benötigt dabei mehr als eine Injektion. Bei erfolgreich Behandelten ist das Korrekturergebnis zu 85% noch nach mehr als zwei Jahren zufriedenstellend. Mit guten Ergebnissen wurde das Toxin auch zur Behandlung von Überkorrekturen nach Schieloperationen verwendet.

Häufig kommt es bei dieser Indikation zu Lidschwächen (16%) und vertikalen Blickdeviationen (17%), die auf einer Ausdehnung der Toxinwirkung über den Zielmuskel hinaus beruhen. Sie dauern meist Wochen, gelegentlich Monate an. Überkorrekturen sind möglich. Einzelfälle von Bulbusperforationen, retrobulbären Blutungen und Engwinkelglaukomen sind beschrieben, hingegen bislang keine systemischen Störeffekte.2,11,13

Dystonien sind unwillkürliche tonische oder klonische Verkrampfungen der quergestreiften Muskulatur, die generalisiert oder fokal auftreten können. Bei den idiopathischen Formen ist die Ursache unklar. Neurophysiologische Befunde machen jedoch eine Dysfunktion im Bereich der Basalganglien wahrscheinlich. Nicht zuletzt durch Fehldeutung als psychogen führen Dystonien oft zu einem erheblichen Leidensdruck. Vor allem bei generalisierten Formen sind unterschiedliche medikamentöse Strategien wie Levodopa (L-DOPA-RATIOPHARM u.a.), Anticholinergika, Benzodiazepine, Baclofen (LIORESAL u.a.), Carbamazepin (TEGRETAL u.a.), Dopamin-Antagonisten oder Tetrabenazin versucht worden. Die Behandlungserfolge sind nicht vorhersagbar, meist bescheiden und gehen oft mit erheblichen systemischen Störwirkungen einher. Bei einzelnen fokalen Dystonieformen wurden auch chirurgische Therapieverfahren (stereotaktische Operationen, selektive Blockaden der hinteren Spinalwurzel [Rhizotomien], periphere Denervierungen) mit nur begrenztem Erfolg und teils mit bedeutsamen Komplikationen erprobt.

In Großbritannien wird die Zahl der Personen mit fokalen Dystonien auf 20.000 geschätzt. Spontanremissionen sind möglich, jedoch mit ca. 5% nur selten und kommen vorwiegend in den frühen Erkrankungsjahren vor. Im langjährigen Krankheitsverlauf sind gravierende Folgeschäden möglich (z.B. Erblindung bei Blepharospasmus).8

Bei Blepharospasmus, einem Krampfzustand der mimischen Muskulatur der Lidspalte mit zwanghaftem Lidschluß, ließen sich mit Injektion von Botulinus-Toxin in den Musculus orbicularis oculi innerhalb von 2 bis 5 Tagen zu 70% bis 90% mäßige bis deutliche Besserungen des Spasmus erzielen. Der Effekt hält ca. drei bis vier Monate an. Bei wiederholten Behandlungen scheint kein Wirkverlust aufzutreten. Die Behandlung kann mit Ptose (11%), Doppelbildern (<1%), Tränenfluß, Verschwommensehen, Keratitis, Lichtscheu und lokaler Reizung (10%) einhergehen – Störwirkungen, die überwiegend ohne Therapie abklingen. Andere Arzneimittel erwiesen sich bei allenfalls 30% der Patienten als wirksam und häufig als schlecht verträglich. Chirurgische Maßnahmen beheben den Spasmus nicht. Zudem sind Komplikationen zu befürchten (Ptose, Keratitis, Lidnekrose, Sensibilitätsstörungen u.ä.). Die Injektionsbehandlung mit Botulinus-Toxin gilt in geübten Händen heute als sicherste und effektivste Therapie des Blepharospasmus.1,2,11,12,13

BOTULINUS-TOXIN: BEZUGSQUELLEN

Botulinus-Toxin kann über Importeure bezogen werden, beispielsweise bei der Firma Krebs (Offenbach, Tel. 069/852021). 2 Ampullen zu 500 Einheiten des britischen Präparates DYSPORT kosten ca. 1.170 DM (Apothekeneinkaufspreis incl. MwSt).

Mit der Markteinführung des soeben vom Bundesgesundheitsamt zugelassenen Präparates BOTOX (entspricht dem US-amerikanischen OCULINUM) der Firma Pharm-Allergan wird im Oktober dieses Jahres gerechnet.

Ein Blepharospasmus kann Teilsymptom eines hemifazialen Spasmus sein. Betroffen sind hierbei die vom Nervus facialis versorgten Muskeln einer Gesichtshälfte. Ursache ist wahrscheinlich eine lokale Reizung des N. facialis im intrakraniellen Verlauf. Mit Antikonvulsiva und anderen zentral wirkenden Mitteln bleiben die Behandlungserfolge insgesamt unbefriedigend. Mikrochirurgische Eingriffe sind zwar wirksam, aber risikoreich.

Nach bisherigen Erfahrungen bietet sich Botulinus-Toxin als Alternative an. Die Injektionsbehandlung scheint bei nahezu allen Patienten wirksam zu sein. Das Toxin wird nur in hauptsächlich betroffene Muskeln injiziert. Der Effekt hält im Durchschnitt 5 Monate an. Vorübergehende, an den ersten Tagen auftretende Schwächen der Gesichtsmuskulatur werden meist als klinisch nicht bedeutend eingeschätzt.1,12,13,14

Der Torticollis spasticus (spastischer Schiefhals) ist die häufigste, meist im mittleren Lebensalter beginnende lokale Dystonie. Das klinische Bild kann vielfältig sein, da verschiedene Muskelgruppen beteiligt sein und sowohl tonische als auch klonische Komponenten im Vordergrund stehen können. Remissionen kommen zu 20% vor, sind jedoch häufig von Rezidiven gefolgt.

Physikalische Maßnahmen und Entspannungstherapien haben nur begrenzten Nutzen. Medikamente bringen bei ca. 50% der Patienten einen gewissen Effekt, der jedoch meist nicht für eine funktionell kontrollierbare Halsbewegung ausreicht. Chirurgische Maßnahmen kommen nur für ausgewählte Patienten in Betracht.

Die Injektionsbehandlung mit Botulinus-Toxin führt bei 60% bis 95% der Patienten zu einer funktionellen Besserung. Nackenschmerzen sprechen bis zu 90% günstig an. Der Effekt stellt sich meist innerhalb der ersten Woche ein und hält über 3 bis 4 Monate an. Eine Wiederholung der Injektionsbehandlung ist überwiegend erst nach 4 bis 6 Monaten notwendig. Etwa 10% der Patienten sprechen auch auf wiederholte Injektionen schlecht an, vor allem wenn die Krankheit schon Jahre besteht und bereits zu Kontrakturen geführt hat.

Störwirkungen betreffen 20% der Patienten, vorwiegend in den ersten Wochen. Schluckstörungen, Heiserkeit und Schwächezustände im Bereich der Halsmuskulatur werden am häufigsten angegeben. Die Störeffekte sind häufiger und schwerer, wenn größere Muskelgruppen befallen sind und eine entsprechend große Toxin-Menge injiziert wird. Die verantwortlichen Muskelgruppen sind daher exakt zu bestimmen (möglichst elektromyographisch) und die Dosis des Toxins auf die einzelnen Muskelgruppen abzustimmen.1,2,4-6,17

Bei laryngealer Dystonie wird ein krampfartiger Verschluß der Stimmritze häufiger beobachtet als eine krampfartige Öffnung. Der Stimmkrampf ist eine häufig mit anderen Formen der Dystonie assoziierte Sprechstörung mit "gespannter" Stimme, intermittierend aphonischen Pausen, abruptem Sprechbeginn und -ende. Mit Sprech- und Stimmtherapien sowie Medikamenten lassen sich die Symptome nicht hinreichend lindern. Die Durchtrennung des N. recurrens kann die Sprechstörung prompt bessern, jedoch mit schlechten Langzeitergebnissen. Mit elektromyographisch gesteuerten Botulinus-Toxin- Injektionen lassen sich die Symptome bei 80% bis 100% der Patienten deutlich bessern. Angestrebt wird dabei eine ein- oder beidseitige milde bis mäßige Abduktionsschwäche der Stimmbänder. Auch zuvor chirurgisch behandelte Patienten (Phrenicusdurchtrennung) können von der Injektionsbehandlung profitieren. Als Störwirkungen treten transiente Hypophonie und Heiserkeit auf. Die Botulinus-Toxin-Injektionsbehandlung gilt derzeit als Mittel der Wahl für die laryngeale Dystonie.2,7,12

Vereinzelt werden Erfolge zur Behandlung von Schreibkrämpfen sowie zur Behandlung "aufgabenspezifischer" Krämpfe (bei Golfern, Stenotypistinnen, Musikern, Zeichnern u.a.) beschrieben. Bei Patienten mit multipler Sklerose oder anderen mit Spastizität einhergehenden neurologischen Systemerkrankungen werden Injektionen in besonders betroffene Muskelgruppen versucht, wenn eine vorübergehende, umschriebene Besserung der Spastik hilfreich erscheint. Ersten Berichten zufolge kann das Toxin auch zur Behandlung gastroenterologischer Krankheitsbilder wie der Achalasie eingesetzt werden. Auch zur transienten Relaxierung umschriebener Muskelgruppen bei orthopädischen Operationen wurde Botulinus-Toxin verwendet.

In Einzelfällen ließen sich Erfolge bei ausgewählten Patienten mit therapieresistenten, behindernden fokalen Tremorzuständen erzielen sowie in der Behandlung oromandibulärer Dystonien, wobei die exakte Identifizierung der verantwortlichen Muskeln unabdingbar ist. Auch dann treten Störwirkungen noch relativ häufig auf. Für die genannten Indikationen sind kontrollierte Studien erforderlich.2,9,12,18

Kontrovers wird die neuartige Behandlungsmöglichkeit für Beschwerden nach Sportverletzungen, bei chronischen Spannungskopfschmerzen, Krähenfüßen in der kosmetischen Chirurgie sowie bei Harnentleerungs- und Defäkationsstörungen beurteilt.15

KOSTEN: Das drei- bis viermal jährlich zu verabreichende Botulinus-A-Toxin (Importpräparat DYSPORT) kostet pro Ampulle rund 600 DM (siehe Kasten). BOTOX (Pharm-Allergan) soll in Kürze in den Handel kommen.

FAZIT: Elektromyographisch gesteuerte, lokale Injektionen von Botulinus-Toxin (BOTOX bzw. Importpräparate DYSPORT, OCULINUM) durch erfahrene Spezialisten bedeuten einen Fortschritt für die Behandlung fokaler Dystonien. Es handelt sich um ein in angelsächsischen Ländern etabliertes Therapieprinzip. In den USA ist das Toxin für die Therapie des Blepharospasmus, hemifazialer Spasmen und des Strabismus zugelassen. Auch bei spastischen Dysphonien und beim Torticollis spasticus überzeugen die Therapieerfolge.

Die häufigen Störeffekte beruhen überwiegend auf Lähmungserscheinungen infolge Diffusion des Toxins in die den Zielmuskeln benachbarten Muskelgruppen, hängen aber auch vom manuellen Geschick des Therapeuten ab.


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