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Hintergrund

THROMBOEMBOLIERISIKO
EINIGER "MIKROPILLEN" IM VERGLEICH

Ende der 60er Jahre ließ eine Vielzahl kasuistischer Berichte über arterielle Gefäßverschlüsse, Venenthrombosen und Lungenembolien bei Verwenderinnen von Ovulationshemmern den Verdacht eines Kausalzusammenhangs zwischen thromboembolischen Erkrankungen und "Pillen-Einnahme" aufkommen. Prospektive Untersuchungen bestätigten diese Vermutung und wiesen dabei der Östrogen-Komponente der empfängnisverhütenden Präparate eine wesentliche Rolle zu. Später zeigten epidemiologische Untersuchungen, daß auch der Gestagen-Bestandteil an der Entstehung von Hochdruck, Herzerkrankungen und Schlaganfällen beteiligt ist.1

Als Meßkriterium der Risikozunahme dient die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse pro tausend Frauenjahre. Gegenüber Kontrollgruppen haben Frauen unter der "Pille" häufiger oberflächliche und tiefe Beinvenenthrombosen. Blutpfropfbildung in tiefen Venen ist als Ursache von Lungenembolien gefürchtet, denn etwa jede zehnte Betroffene kann in den ersten Stunden ohne Diagnostik und Therapie sterben. Im weiteren Verlauf wird die richtige Diagnose dann nur etwa bei jeder vierten Erkrankten gestellt. Die Letalität liegt im allgemeinen bei etwa 8% bis 10% der behandelten Patienten und bei etwa 30%, wenn die Lungenarterienembolie übersehen wird.

Der mitunter stumme Beginn der später massiv einsetzenden Symptomatik mit thorakalen Beschwerden wie Luftnot, Pleuraschmerz und unspezifischen Symptomen wie Angst, Husten, Schweißausbruch, Tachykardie und Synkopen, ohne daß zuvor die Diagnose einer tiefen Venenthrombose gestellt wird, erklärt, weshalb Embolien der Lungenarterien häufig als schicksalhaft verkannt und in den offiziellen Sterblichkeitsstatistiken nicht erfaßt werden. In den Komplex der Ovulationshemmer-induzierten Gefäßerkrankungen gehören Durchblutungsstörungen des Herzens wie Herzinfarkt und des Gehirns wie Schlaganfall. Die Vielfalt der Angriffsmöglichkeiten oraler Kontrazeptiva auf das labile Gleichgewicht prothrombotischer und antithrombotischer Faktoren der Gerinnungskaskade, auf die Thrombozytenfunktion sowie auf die Dehnbarkeit der Blutgefäße wird für die Risikozunahme thromboembolischer Ereignisse verantwortlich gemacht.2 Frauen sind nicht nur durch vorbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, genetische Defekte und Krankheiten des Blutes, sondern auch nach chirurgischen Eingriffen besonders thrombosegefährdet. Dies gilt auch für immobilisierte junge gesunde Frauen mit erhöhtem postoperativen Risiko tiefer Beinvenenthrombosen.

Das in FEMOVAN/MINULET enthaltene Gestoden hat die Diskussion um die Gefährlichkeit der Gestagen-Komponente in der "Pille" maßgeblich beeinflußt. Auch nach Schering-Angaben ist es das stärkste oral wirksame synthetische Gelbkörperhormon.3 Seine beinahe 100%ige Bioverfügbarkeit und besondere Stoffwechseleigenschaften in Verbindung mit Ethinylestradiol wurden ausführlich erörtert.1,2

Vergleichende Berechnungen auf der Grundlage der verkauften Monatspackungen signalisierten bereits im Februar 1989 für FEMOVAN/MINULET gegenüber einer anderen "Mikropille" wie MARVELON eine höhere Meldedichte thromboembolischer Zwischenfälle. Nach wiederholten Warnungen ist der Absatz von FEMOVAN/MINULET in Deutschland gesunken, so daß die Meldehäufigkeit von Störwirkungen unter der deutlich wahrnehmbaren Risikoschwelle bleibt. Der Marktanteil der "Mikropillen" von Schering und Wyeth mit Gestoden blieb hingegen in anderen Ländern, so z.B. in Großbritannien, ungebrochen.

Wenn unter worst-case Bedingungen mindestens jede 20.000ste Verwenderin von FEMOVAN/MINULET als Einnahmefolge mit einer lebensbedrohlichen Lungenembolie rechnen muß, liegt damit eine nicht vertretbare Nebenwirkung bei bestimmungsgemäßem Gebrauch des Kontrazeptivums vor. Diese Hormonkombination erscheint im Sinne des § 5 Arzneimittelgesetz als bedenklich und damit nicht als verkehrsfähig. Zumindest aus den Anwendungsbeobachtungsstudien bei niedergelassenen Gynäkologen ergibt sich für LOVELLE und CILEST kein entsprechendes Risiko.

Zu Beginn des Monats Mai 1995 reagiert die Frankfurter Börse mit einem starken Verfall des Aktienkurses der Schering AG. Der Vorstand des Konzerns bringt den Kurseinbruch mit Währungsturbulenzen im 1. Quartal 1995 in Zusammenhang. Die Ursache der Börsenverstimmung wird drei Tage später offenbar:

Am 7. Mai 1995 titelt die Sunday Times, das führende britische Wochenblatt "Fears grow over teenage deaths linked to pill". Eine Serie unerklärlicher Todesfälle oder invalidisierender Erkrankungen bei augenscheinlich gesunden jungen Frauen beunruhigt die englische Öffentlichkeit. Die britische Regierung hat eine Untersuchungskommission eingesetzt, die klären soll, weshalb auffällig häufig Schlaganfälle, Lungenembolien oder andere tödliche Blutgerinnselerkrankungen für FEMODENE (= FEMOVAN/ MINULET) in England berichtet werden. Den Betroffenen sowie ihren Hinterbliebenen sichert die Regierung Rechtshilfe zu.

Am 8. Mai 1995 zitiert die Times die Koordinatorin für die Interessenwahrnehmung der betroffenen Frauen. Ursache der in den offiziellen Statistiken nicht repräsentierten Epidemie solcher Zwischenfälle sei die mangelhafte Erfassung von Arzneimittelnebenwirkungen in Großbritannien.

Von 100 Anfragen, die die Anwaltskanzlei Carvers in Hereford (GB) bis Mai 1995 erreichen, betreffen 75 tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie oder Schlaganfall als Folge der Einnahme eines Kontrazeptivums. 29 Zwischenfälle werden FEMODENE/MINULET von den Meldern angelastet. Unter den 20 berichteten tödlichen Ereignissen stehen 7 mit FEMODENE in Verbindung.

Auch in Deutschland sind Klagen gegen Schering und Wyeth vorbereitet bzw. rechtshängig gemacht worden. Für die Geschädigten bzw. ihre Angehörigen bestehen gute Aussichten, Ansprüche auf Entschädigung vor Gericht durchzusetzen.

Seit 1990 ist dem ehemaligen Bundesgesundheitsamt, Schering und Wyeth die erhöhte Komplikationsdichte in Verbindung mit FEMOVAN/MINULET detailliert bekannt. Eine Chronologie (Seite 62) beschreibt den Werdegang der Erkenntnis.

Seit einiger Zeit ermittelt auch die Staatsanwaltschaft in Münster. Auf ein Amtshilfeersuchen der Strafverfolgungsbehörden in Nordrhein-Westfalen haben das Bundesgesundheitsamt und sein Nachfolgeinstitut trotz mehrfacher Mahnungen nicht reagiert. Anlaß für Ermittlungen bietet eine 1991 wahrscheinlich durch MINULET verursachte Lungenembolie mit Herzstillstand und nachfolgender dauerhafter Berufsunfähigkeit bei einer 19jährigen Floristin.

FAZIT: Gegenüber Vergleichspräparaten mit Norgestimat (in CILEST) und Desogestrel (in LOVELLE) besteht nunmehr für Gestoden-haltige "Mikropillen" wie FEMOVAN und MINULET eine kumulative Evidenz der erhöhten Thrombogenität. Dies lassen experimentelle pharmakokinetische Daten, eine hohe Spontanmelderate für schwerwiegende kardiovaskuläre Komplikationen sowie die Thromboembolieereignis-Rate pro 1.000 Frauenjahre in Phase-IV-Studien mit unterschiedlich zusammengesetzten Kontrazeptiva erkennen.

1

KUHL, D.: Geburts- u. Frauenheilkunde 52 (1992), 653

2

TAUBERT, H. D., H. KUHL: "Kontrazeption mit Hormonen", Thieme, Stuttgart, 1995, Seiten 66 ff und 264 ff

3

ELGER, W. et al.: Advances in Contraceptive Delivery Systems 2 (1986), 182


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