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Dokumentation

ACHT JAHRE FEMOVAN/MINULET

1985

Schering-Forscher geben erste Hinweise auf die hohe Potenz des später in FEMOVAN vermarkteten neuen Gestagens Gestoden (W. ELGER et al.) und auf kumulierende Wirkspiegel im Zyklusverlauf: Zwischen dem 14. und 19. Zyklustag bauen sich erhöhte Gestoden-Spiegel auf. Danach bestehen "steady-state"-Konzentrationen im beobachteten Zyklus. Peroral liegt die Bioverfügbarkeit bei 100%. Gestoden wird innerhalb einer Stunde resorbiert. Die Doppelbindung zwischen C15 und C16 unterscheidet Gestoden vom älteren Levonorgestrel. Sie soll höhere Affinität zu den Hormonrezeptoren bedingen (B. DÜSTERBERG et al. auf dem XI. Weltkongr. f. Gyn. Geb. in Berlin, ref. in Pharm. Ztg. 132 [1987], 1475).

1987

Januar 1987: Im Vorfeld der Markteinführung findet FEMOVAN in der Laienpresse Resonanz: "Neu: Die Pille ohne Risiko" (Für Sie 2/87) oder "Die neue Superpille – sichere Verhütung ohne Nebenwirkungen" (Neue Revue 1/87). Die Werbeagentur Lintas (Hamburg) entwickelt für Schering eine Image-Kampagne. Ganzseitige, in FEMOVAN-Farben gehaltene Anzeigen in Mädchen- und Frauenzeitschriften streifen Fragen der Sexualität und Empfängnisverhütung ("Streß vorm ersten Mal?", "Wirklich alles klar?" u.a.). Schering verspricht, die Gynäkologie "durch die Entwicklung immer neuer und verträglicherer Präparate zu unterstützen".

Mai 1987: Das Wirtschaftsblatt New Business kommentiert am 25. Mai die FEMOVAN-Kampagne: "Da das Deutsche Arzneimittelgesetz die Endverbraucher-Werbung für rezeptpflichtige Produkte verbietet, haben sich Schering und Lintas damit einen geschickten Ausweg einfallen lassen, um die Einführung eines neuen Produkts zu begleiten." Die Hamburger PR-Agentur Manning, Selvage & Lee unterstützt die hauseigene PR-Abteilung. Schering präsentiert der Öffentlichkeit die neue Antibabypille FEMOVAN, "die so wenig Hormone enthält wie kein anderes orales Kontrazeptivum weltweit".

Juni 1987: Pressemeldungen vermitteln den Eindruck, die Hormonkombination sei zugleich ein Verhütungsmittel und ein Medikament mit blutdrucksenkender und lipidnormalisierender Wirkung. Die im Wissenschaftsteil der FAZ (24. Juni 1987) erschienene Bewertung ist zum Teil wortidentisch mit dem FEMOVAN-Prospekt. In Teenagerblättern wie in Mädchen (13/87) wird das neue "supersanfte" FEMOVAN als "Pille" mit der niedrigsten Gesamthormonmenge pro Zyklus herausgestellt (a-t 7 [1987], 59).

August 1987: Über niedergelassene Gynäkologen läßt Schering eine Musik-unterlegte Tonbandkassette mit dem Titel "Falling in love – dem Körper zuliebe" verteilen. Auf der Kassette wird für FEMOVAN bei Erstverwenderinnen geworben – unter dem Motto "FEMOVAN – die Pille, die so wenig wie möglich Hormone enthält" und "Nebenwirkungen sind bei FEMOVAN kaum da, da läuft in Deinem Körper alles so normal wie möglich" und "Beschwerden, die Du hast, können auch seelische Ursachen haben". Der Tonträger endet: "Wichtig ist es schon, die richtige Pille zu nehmen." Die zuständige Berliner Überwachungsbehörde sieht keinen Anhalt für irreführende Werbung, schreitet jedoch wegen Zuwiderhandlung gegen § 10 Heilmittelwerbegesetz ein (Verbot der Laienwerbung für ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel). Ende Oktober/Anfang November 1987 will Schering nach eigenen Angaben die Abgabe der Kassetten eingestellt haben (Senator für Gesundheit und Soziales, Berlin, Referat IV D [Pharmaziewesen], Schreiben vom 10. Juni 1988).

1988

März 1988: Scherings Hauszeitschrift Speculum aktuell schließt unter Bezug auf den First Congress of the International Society of Gynecological Endocrinology (März 1988, Schweiz) auf ein "perfektes Gleichgewicht" unter FEMOVAN. Nach dort vorgetragenen Untersuchungen eines Frankfurter Endokrinologen zur Pharmakokinetik des FEMOVAN/MINULET-Gestagens Gestoden steigt indes die Serumkonzentration von Gestoden nach 6 bis 12 Zyklen deutlich an, während die 3-Keto-Desogestrel-Spiegel des MARVELON-Gestagens Desogestrel eher eine abfallende Tendenz haben (H. KUHL).

Das Argument: "Niedrigst dosierte Antibabypille", wird entkräftet. Die Gestoden-Spiegel liegen vier- bis fünffach höher als die 3-Keto- Desogestrel-Spiegel, obwohl die eingenommene FEMOVAN-Dosis nur halb so hoch ist wie die des Desogestrels. Im Gegensatz zu Desogestrel muß bei wiederholter Einnahme mit verlängerter Halbwertszeit gerechnet werden (SIRTORI, C.; a-t 11 [1988], 97).

Eine Analyse der Bibliographie des Schering-Produktes mit 90 publizierten Veröffentlichungen offenbart: 24 Publikationen entstammen Schering- finanzierten "Symposia". 23 Artikel wurden in "Supplements" oder ähnlichen von Firmen finanzierten Journalen veröffentlicht. Die Herausgeber solcher Publikationen übernehmen im allgemeinen nicht die Verantwortung für die Wissenschaftlichkeit der redaktionellen Inhalte. 9 weitere Mitteilungen entstammen "Abstracts", Zusammenfassungen von Arbeiten, die sich einer qualifizierten Nachprüfung entziehen. 10 Veröffentlichungen erschienen in deutscher Sprache, 3 in französisch und 1 in dänisch. Sie entziehen sich aus Sicht des englischen Sprachraumes der internationalen Diskussion und Überprüfung der Inhalte. 5 weitere Publikationen lassen sich nicht näher identifizieren, 2 beschäftigen sich mit Tierexperimenten und 1 ist wohl die Patentschrift. Von den restlichen 12 Arbeiten sind nur 3 der Unbedenklichkeit des neuen niedrig dosierten Kontrazeptivums gewidmet (Times vom 2. Juni 1988).

Juni 1988: Die britische Times titelt: "'Safer' contraceptive pill comes under fire", als eine 19jährige Frau durch tiefe Venenthrombose und nachfolgende Lungenembolie vier Monate nach Beginn der FEMODENE (= FEMOVAN)-Einnahme stirbt.

November 1988: Nach Statistiken des Committee on Safety of Medicines (Großbritannien) verliefen bis November 1988 zwei von fünf für Gestoden-Kontrazeptiva mitgeteilten Lungenembolien tödlich.

Dezember 1988: Mit 2,5 Millionen Packungen nimmt FEMOVAN in Deutschland hinter dem 1981 eingeführten MARVELON (4,7 Millionen Packungen) und vor TRIQUILAR und OVIOL Rang 2 unter den meistverordneten "Pillen" ein.

1989

Januar 1989: Zum Jahreswechsel 1988/89 leitet das Bundesgesundheitsamt für FEMOVAN/MINULET ein Stufenplanverfahren zur Abwehr von Arzneimittelrisiken ein. Die Behörde überprüft Angaben aus Großbritannien. Dort entfallen für den Siebenjahres-Zeitraum 1982 bis November 1988 27 thromboembolische Ereignisse auf den Absatz von 16,8 Millionen Monatspackungen des Desogestrel-haltigen MARVELON (Komplikationshäufigkeit 1:620.000 Monatspackungen), während für das FEMOVAN-analoge Gestoden-haltige englische Präparat FEMODENE in eineinhalb Jahren von Mai 1987 bis November 1988 elf thromboembolische Ereignisse bei einem Absatz von 2,2 Millionen Monatspackungen erfaßt sind (Komplikationshäufigkeit 1:200.000 Monatspackungen). Eine Dunkelziffer nicht erkannter bzw. nicht gemeldeter Störwirkungen müßte mit dem Faktor 3 bis 10 einberechnet werden.

Februar 1989: Das Bundesgesundheitsamt warnt unter der Überschrift "Thromboembolische Komplikationen durch niedrig dosierte orale Kontrazeptiva – Gestoden in Kombination mit Ethinylestradiol" vor thromboembolischen Komplikationen niedrig dosierter Kontrazeptiva und fordert auf, unerwünschte Wirkungen von FEMOVAN/MINULET insbesondere auf das Gefäßsystem zu melden (Bundesgesundhbl. 2/89, 84). Das Amt hat Kenntnis von 22 Berichten zu thromboembolischen Komplikationen unter FEMOVAN/MINULET, bei 16 dieser Ereignisse traten die Komplikationen zwischen dem 2. und 8. Einnahmezyklus auf. 9 Frauen waren jünger als 28 Jahre. Die Datenlage alarmiert: "Zwar ist nicht in jedem Einzelfall auf einen ursächlichen Zusammenhang zu schließen, und die relative Häufigkeit läßt sich nur sehr eingeschränkt beurteilen, doch wird daraus deutlich, daß es sich um ein beachtenswertes Risiko handelt" (bga pressedienst vom 24. Febr. 1989).

Nach Daten, die auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie am 24. Febr. 1989 in Karlsruhe vorgetragen werden, können unter FEMOVAN/MINULET die Ethinylestradiol-Spiegel im Vergleich zu MARVELON um etwa das Eineinhalbfache höher liegen. Rechnerisch würde FEMOVAN, das 30 µg Ethinylestradiol enthält, in der Wirkung einem Präparat mit 45 µg Ethinylestradiol nahekommen. Die Schering AG bestreitet eine Kumulation der in FEMOVAN enthaltenen synthetischen Sexualhormone (a-t 3 [1989], 35).

März 1989: Wir erhalten aus einer süddeutschen Gemeinschaftspraxis den Bericht über eine junge Frau, die in Verbindung mit der Einnahme von FEMOVAN eine lebensbedrohliche tiefe Beinvenenthrombose mit Verdacht auf Lungenembolie erleidet. Zu diesem Zeitpunkt ist es der 28. uns bekanntgewordene Zwischenfall in Verbindung mit dem Schering-Präparat. Bisherige Bilanz: 3 Todesfälle, 16 Erkrankungen in Deutschland, 11 in England. Es besteht Verdacht auf Lungenembolien als dominierende Todesursache.

Am 20. März 1989 quantifiziert die Abteilung Öffentlichkeitsarbeit der Schering AG das Risiko thromboembolischer Komplikationen: Es sollen 23 Fälle von Venenentzündungen und Gerinnselbildungen (auch Verdachtsmeldungen) auf 207.000 Zyklen (16.000 Frauenjahre) berichtet worden sein. Somit käme ein thromboembolisches Ereignis auf etwa 700 Frauenjahre. Geht man davon aus, daß eine Frau 20 Jahre lang (nämlich vom 15. bis zum 35. Lebensjahr) FEMOVAN/MINULET verwenden würde, wäre damit zu rechnen, daß etwa jede 35. Frau von einem solchen Ereignis leichter bis lebensbedrohlicher Ausprägung betroffen sein könnte.

Damit wäre FEMOVAN/MINULET schlechter verträglich als Kontrazeptiva mit 50 µg oder höherem Östrogengehalt – gemessen an Angaben von VESSEY et al. im Brit. Med. J. 292 [1986], 526, wonach auf orale Kontrazeptiva des älteren Typs 20 Ereignisse auf etwa 32.000 Frauenbeobachtungsjahre entfallen (rechnerisch jede 80. Frau bei 20jähriger Einnahme). Wegen unterschiedlichen Studiendesigns und unterschiedlicher Zusammensetzung der Beobachtungskollektive hält Schering einen solchen Vergleich für unstatthaft.

Mai 1989: Das NETZWERK DER GEGENSEITIGEN INFORMATION registriert 20 Meldungen thromboembolischer Ereignisse nach FEMOVAN/MINULET – in mehreren Fällen bei jungen Frauen im Alter zwischen 17 und 24 Jahren. In Verbindung mit anderen "Mikropillen" liegen 3 Zwischenfälle mit MARVELON und ein Ereignis nach CILEST vor (a-t 5 [1989], 50).

September 1989: Auf dem internationalen Symposium über die Pharmakologie der "Pille" und deren Wechselwirkungen mit Medikamenten am 14. bis 16. September in Salzburg flammt die Diskussion über die Serumspiegel von Ethinylestradiol erneut auf. KUHL hatte trotz gleicher Dosis nach Einnahme von FEMOVAN bis zu 70% höhere Werte gefunden als bei MARVELON. Die von Schering heftig attackierten Befunde und Interpretationen erhalten Unterstützung aus den USA und Niederlanden. Die Ergebnisse von GUENGERICH (Nashville [USA]) bestätigen die starke Wirkung des Gestodens auf die Leber. Gestoden hemmt den Abbau von Ethinylestradiol durch menschliche Lebermikrosomen stärker als andere Gestagene. Bei der Reaktion werde das aktive Zentrum des Enzyms irreversibel zerstört, so daß GUENGERICH von "Suizid-Inhibition" spricht und Gestoden künftig als Referenzsubstanz für die Suizid-Inhibition von Zytochrom P-450 Enzymen verwenden will.

Dezember 1989: Nach Aufforderungen des Bundesgesundheitsamtes stellt Schering die Werbung für Gestoden-haltige Kontrazeptiva ein (a-t 12 [1989], 114).

1990

Januar 1990: Das Bundesgesundheitsamt greift in einer sogenannten Arzneimittel-Schnellinformation das Thema in "amtseigener Unklarheit" (Süddeutsche Zeitung Nr. 26/1990) erneut auf und bittet, thromboembolische Komplikationen in Verbindung mit niedrig dosierten oralen Kontrazeptiva zu melden. Zu den unerwünschten Wirkungen könne "auch jetzt noch keine genügend sichere Aussage gemacht werden. Zur Beantwortung dieser Frage geeignete Studien liegen nicht vor" (Bundesgesundhbl. 1/90, 36). Bundesgesundheitsamt und Arzneimittelkommission können sich über das weitere Vorgehen nicht einigen. Das Amt möchte weitere Erkenntnisse abwarten, die Arzneimittelkommission befürwortet gezielte prospektive Studien, deren Ergebnisse frühestens in drei Jahren vorliegen könnten. Schering kritisiert die Wortwahl des Bundesgesundheitsamtes in der Arzneimittel-Schnellinformation als "unzutreffend". "Bei sorgfältiger Bewertung der vorliegenden Daten" zeige sich für die Spontanmeldungen thromboembolischer Ereignisse unter FEMOVAN "keine andere Häufigkeit als für vergleichbare niedrigdosierte Ovulationshemmer". Ein Anstieg von Meldungen zu Gestoden-haltigen Präparaten in Deutschland in den Monaten März bis Juni 1989 sei "auf die gerichtete Aufmerksamkeit der Ärzte für diese Präparate zurückzuführen", die selektiv durch die Arzneimittel-Schnellinformation des Bundesgesundheitsamtes vom Februar 1989 ausgelöst worden sei.

Ein Artefakt durch Medienberichte scheidet aus, denn von 1988 auf 1989, also nach der ersten Warnung des Bundesgesundheitsamtes im Februar 1989, stieg die Melderate für FEMOVAN um das Zehnfache (von 11 auf 104 Berichte), während sie für MARVELON um das 25fache zunahm (von 2 auf 56). Trotz des relativ stärkeren Anstiegs der Melderaten für MARVELON bleibt die etwa zwölffach häufigere Meldung zerebrovaskulärer Ereignisse unter FEMOVAN im Vergleich zu MARVELON unverändert.

Die bei der Arzneimittelkommission Köln eingegangenen Berichte über thromboembolische Ereignisse in Verbindung mit oralen Kontrazeptiva weisen auf eine mindestens dreifache Häufigkeit bei FEMOVAN/MINULET gegenüber MARVELON hin (a-t 8 [1989], 77).

Nach höchstrichterlicher Rechtssprechung ist bereits eine Warnung auszusprechen, wenn aufgrund eines zwar nicht wissenschaftlich abgeklärten, aber ernstzunehmenden Verdachts zu befürchten ist, daß Gesundheitsschäden entstehen können (BGH VI ZR 112/88). Im Schwebezustand zwischen Verdacht und wissenschaftlichem Beweis einer schädlichen Wirkung, die ein vertretbares Ausmaß übersteigt, muß der pharmazeutische Anbieter wirksame Maßnahmen zur Abwehr von Gefahren für die körperliche Unversehrtheit treffen (Landgericht Aachen, CONTERGAN-Einstellungsbeschluß vom 18. Dez. 1970).

März 1990: Das Bundesgesundheitsamt hält die Voraussetzung für die von uns im Februar geforderte "Einberufung einer Sondersitzung (öffentliche Anhörung von Experten) nach Ziffer 6.2 des Stufenplanes bei dem gegenwärtigen Erkenntnisstand nicht für gegeben" (Bundesminister für Jugend, Familie, Frauen und Gesundheit, Schreiben vom 23. April 1990).

April 1990: Schering verschickt an Ärzte eine Pressenotiz, in der ein Neurochirurg entgegen dem Stand der Kenntnis in Literatur und Fachinformationen einen Zusammenhang zwischen hormonalen Empfängnisverhütungsmitteln und Hirninsult bestreitet. Diese Auffassung wurde 1991 erneut verbreitet.

Die Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Endokrinologie stellt fest, "daß es zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine überzeugenden Daten gibt, die auf ein erhöhtes thromboembolisches Risiko unter der Einnahme Gestoden-haltiger oraler Kontrazeptiva im Vergleich zu anderen Präparaten hinweisen" (BRECKWOLDT, M.: Der Frauenarzt 4/90).

Mai 1990: Schering argumentiert im Stufenplanverfahren gegenüber dem Bundesgesundheitsamt mit einer Thromboserate von 0,65 pro tausend Frauenjahre, die aus einer Gestoden-F-Studie Phase IV abgeleitet wird, und vergleicht diese Zahl mit einer Inzidenz von 1,1 pro tausend Frauenjahre in der Oxford- Family Planning Association contraceptive study aus der VESSEY-Veröffentlichung (s.o.). Später kann Schering nicht erklären, wie diese Vergleichszahl zustande kommt.

Durch Wiederaufnahme der FEMOVAN-Werbung stellt Schering gegenüber der Arzneimittelaufsicht und dem Staat als Garant für die Sicherheit seiner Bürger die Machtfrage. Die Bundesoberbehörde steht vor der Frage, ob jetzt bis zur Klärung des Risikos die Zulassung für Gestoden-haltige Präparate zum Ruhen gebracht werden muß (a-t 5 [1990], 50). Das Amt bringt gegenüber dem Pharmaunternehmen jedoch lediglich sein "Befremden" über die Mißachtung einer behördlichen Aufforderung zum Ausdruck.

Als Alternative zu FEMOVAN kommen Östrogen-Gestagen-Kombinationen mit niedrigdosiertem Östrogenanteil (30 µg Ethinylestradiol) in Betracht wie MARVELON, MICROGYNON, NEORLEST und STEDIRIL-30. Niedrig dosiert sind auch OVYSMEN und CILEST (35 µg Ethinylestradiol), wobei international für CILEST breite Erfahrungen fehlen. Da Wirkungen auf die Blutgerinnung dem Östrogenanteil zugeschrieben werden, wären insbesondere für junge Frauen bevorzugt reine Gestagen-Präparate zu empfehlen, wie EXLUTONA, MICROLUT, MICRONOVUM, MIKRO-30 WYETH (a-t 6 [1990], 57).

Juni 1990: Der WDR dokumentiert am 5. Juni im Fernsehmagazin Monitor unter dem Titel "FEMOVAN, die Pille mit der furchtbaren Wirkung?" die Untätigkeit der bundesdeutschen Arzneimittelaufsicht und die zahlenmäßige Risikoverdichtung durch FEMOVAN/MINULET. In einer Presseinformation vom Folgetag sieht Schering "keine Veranlassung, FEMOVAN vom Markt zu nehmen". Die bekanntgewordenen Nebenwirkungsmeldungen seien "durch eine intensive Pressediskussion beeinflußt". Todesfälle in zeitlichem Zusammenhang mit FEMOVAN- Anwendung seien Schering zwar bekannt. "In den Fällen, in denen die Todesursache untersucht wurde, lagen erkennbar Zustände vor, die von sich aus den tödlichen Ausgang erklären können." Vor Beginn der anberaumten Pressekonferenz wird der a-t-Herausgeber per FAX wieder ausgeladen und angedroht, vom Hausrecht der Ausweisung Gebrauch zu machen. Die wissenschaftliche Diskussion solle in einem "dafür besser geeigneten Rahmen weitergeführt werden" (Schreiben der Schering-Rechtsabt., 7. Juni 90).

Laut "Die Neue Ärztliche" vom 9. Juni 1990 bestätigt J. BECKMANN, stellvertretender Leiter der Abteilung (Arzneimittelverkehr und) Risikoabwehr des Bundesgesundheitsamtes, nach den Ergebnissen des Spontanmeldesystems in der Bundesrepublik seien unter FEMOVAN häufiger thromboembolische Nebenwirkungen aufgetreten als unter dem Desogestrel-haltigen MARVELON. Noch reichten die vorhandenen Daten nicht aus, um dem Hersteller die Zulassung für dieses Arzneimittel zu entziehen.

Juli 1990: Vor dem Landgericht Hamburg verklagt Schering den WDR auf Unterlassung und Widerruf FEMOVAN-schädigender Behauptungen. Laut Schering sei die "Häufigkeit der im zeitlichen Zusammenhang mit der FEMOVAN-Einnahme beobachteten Thrombosen nicht größer als bei MARVELON oder anderen entsprechenden Präparaten" (Schering Presseinformation vom 27. Juli 1990).

Dezember 1990: Der Verkauf von FEMOVAN geht 1990 in den alten Bundesländern auf 1,5 Millionen (Mio.) Packungen (7,5% Marktanteil an hormonalen Kontrazeptiva) zurück. Nach wie vor steht MARVELON mit 4,7 Mio. Packungen auf Rang 1 (22%), gefolgt von TRIQUILAR (2,1 Mio. Pckg., 11%) und CILEST (1,9 Mio. Pckg., 9%).

Seit Markteinführung wurden bis zum 31. Dez. 1990 insgesamt 17,9 Mio. Zykluspackungen für FEMOVAN entsprechend einem Bedarf für 1,4 Mio. Frauenjahre verkauft und von MARVELON 82 Mio. Zykluspackungen entsprechend dem Bedarf für 6,3 Mio. Frauenjahre. Wertet man die dem Bundesgesundheitsamt gemeldeten thromboembolischen Ereignisse für FEMOVAN und MARVELON gesondert aus (Grundlage: Meldeverhältnis FEMOVAN: MARVELON pro tausend Frauenjahre), so ergibt sich eine fast zehnfach höhere Meldedichte von Erkrankungen mit Blutpfropfbildungen unter FEMOVAN im Vergleich zu MARVELON. Berechnet auf tausend Frauenjahre beträgt das Verhältnis erfaßter Meldungen für tiefe Venenthrombosen 6,7 : 1 (FEMOVAN : MARVELON), für Lungenembolien 8,1 : 1, für Herzkranzgefäßverschlüsse 11,3 : 1, ZNS- Durchblutungsstörungen wie Hirninfarkt etc. 12,6 : 1 und für oberflächliche Venenthrombosen 13,6 : 1.

1991

Februar 1991: Die Schering-Mitarbeiter T. NORPOTH et al. publizieren in der Fachzeitschrift Contraception 43 (1991), 101 das Ergebnis "klinischer Erfahrungen" mit FEMOVAN bei 1.999 niedergelassenen Gynäkologen. Das bei rund 96.000 Probandinnen ermittelte Nebenwirkungsprofil der modernen Niedrig-Dosis-Pille zeige keine Besonderheiten. Insgesamt seien 26 mögliche thromboembolische Ereignisse in der Erprobungsstudie aufgetreten, von denen nur etwa 40% als wahrscheinlich durch das Arzneimittel verursacht einzustufen waren. Basis ist die Gestoden-F-Studie, deren thromboembolische Ereignisse durch die Schering-Autoren "evaluiert" worden sind (vgl. 2. Säule in der Tabelle auf Seite 61).

August 1991: Das Bundesgesundheitsamt schließt durch statistische Berechnungen seines Mathematikers aus, daß die im Vergleich mit MARVELON höhere Zahl thromboembolischer Ereignisse mit tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien nach FEMOVAN, die dem Amt bis Februar 1990 gemeldet wurden, dem Zufallsprinzip folgt.

September 1991: Die Kontroverse um Gestoden-haltige Kontrazeptiva wird im Deutschen Ärzteblatt fortgesetzt. Erneut bestreiten die Firmengutachter W. O. SPITZER et al. und H.-J. KÖNIG die Relevanz der von der Arbeitsgruppe um H. KUHL vorgetragenen Befunde. "Zufall" und "Irrtumswahrscheinlichkeiten" werden als Erklärung für Auffälligkeiten gegeben. Inzwischen durchgeführte pharmakokinetische Studien hatten nämlich für FEMOVAN keine erhöhten Ethinylestradiol-Spiegel ergeben (DIBBELT et al.: Contraception 43 [1991], 1; KUHNZ et al.: Horm. Res. 36 [1991], 63). Die klinischen Daten ergeben dagegen eine Vervielfachung des Thromboembolierisikos, gemessen am international akzeptierten Standard für niedrigdosierte orale Kontrazeptiva.

Der Neurochirurg KÖNIG folgt der Schering-Argumentation und suggeriert in der Mitteilung "Hirnkreislaufstörungen unter Einnahme Gestoden- haltiger hormonaler oraler Kontrazeptiva – Kausalität oder Koinzidenz? Eine kritische klinische Wertung von 61 Verdachtsfallmeldungen" (Dt. Ärztebl. 88 [1991], C-1745), die erhöhte Meldehäufigkeit von zerebralen Ereignissen unter FEMOVAN sei durch Veröffentlichungen des Bundesgesundheitsamtes und der Presse induziert, also Folge einer Kampagne.

Der Endokrinologe KUHL kommentiert die Argumentation von KÖNIG: "Der Arbeit von H. J. KÖNIG kommt das Verdienst zu, endlich mit konkreten Zahlen aufzuwarten. Die Zahl von 61 Fällen zerebraler Störungen, die überwiegend bei jungen Frauen während der Behandlung mit FEMOVAN oder MINULET aufgetreten sind, liegt etwa 12mal so hoch wie bei anderen Ovulationshemmern – auch den Präparaten mit höheren Östrogendosen –, obwohl durch die Aufrufe des BGA die Aufmerksamkeit auf alle Ovulationshemmer gelenkt wurde und die Melderate allgemein anstieg. Trotzdem werden diese Fälle von dem Autor mit bestehenden individuellen Risikofaktoren begründet und als nicht ungewöhnlich bezeichnet. Damit wird der Anschein erweckt, daß die aufgetretenen Schlaganfälle etc. der jungen Frauen mit zum Teil bleibenden Schäden schicksalhaft seien. Hier stellt sich doch die Frage, ob die betroffenen Frauen zu dem gegebenen Zeitpunkt auch ohne die Einnahme gestodenhaltiger Ovulationshemmer diesen Insult erlitten hätten oder ob dieser nicht erst zehn Jahre später oder nie eingetreten wäre" (KUHL, H.: Dtsch. Ärzteblatt 89 [1992], C-895).

Die Methodik der Ablehnung des Kausalzusammenhangs zwischen FEMOVAN-Gebrauch und zerebralem Insult läßt sich an einem Fall rekonstruieren: Eine aktive 43jährige Frau erleidet 1989 nach längerfristiger Einnahme von FEMOVAN einen massiven Hirninfarkt. Bei der Klinikaufnahme liegt das Gesamtcholesterin bei 236 mg%, das nach Absetzen von FEMOVAN rasch auf 176 mg% absinkt. Veränderungen des Cholesterinspiegels sind für orale Kontrazeptiva bekannt, werden aber in der Schering-Werbung bestritten ("Änderungen im Lipidstoffwechsel bleiben während der Einnahme von FEMOVAN im Normalbereich", S. 22 der FEMOVAN-Broschüre vom Jan. 1987). In der Bewertung des Herstellers wird aus der Krankengeschichte eine Kontraindikation für FEMOVAN wegen "behandlungsbedürftiger Hypercholesterinämie" "mit starken arteriosklerotischen Veränderungen", obwohl selbst der Ausgangswert bei einer 43jährigen Frau nicht als pathologisch einzustufen ist.

In der Veröffentlichung von KÖNIG wird das Ereignis schicksalhaft interpretiert: "Zwei transitorische ischämische Attacken und ein apoplektischer Insult wurden als vermutete Kontrazeptivawirkung bei Frauen mit behandlungsbedürftigen Fettstoffwechselstörungen (Hypercholesterinämie) angegeben." Der Autor unterstellt, daß der Hirninfarkt bei der Patientin auf einem arteriosklerotischen Gefäßprozeß und nicht auf einem thrombotischen Ereignis beruht. Nach rascher Revaskularisierung fanden sich indes keine Wandveränderungen, so daß als Ursache eindeutig eine Gerinnselbildung im Gefäß belegbar war (a-t 9 [1991], 74).

Dezember 1991: Die Verordnungen von FEMOVAN sinken mit 1,2 Millionen (Mio.) Packungen in den alten Bundesländern auf Rang 5 der meistverkauften "Pillen" ab (5,2% Marktanteil) hinter MARVELON (4,4 Mio. Pckg., 23%), TRIQUILAR (1,9 Mio. Pckg., 9,5%), CILEST (1,8 Mio. Pckg., 9%), OVIOL (1,6 Mio. Pckg., 7,5%).

1992

Mai 1992: Zwischenzeitlich liegt Hersteller und Behörden eine Studie vor, die für Gestoden-haltige Kontrazeptiva ein Risiko thromboembolischer Ereignisse von 8,8 Ereignissen pro Jahr ergibt, bezogen auf 1000 Frauenjahre. Bisher galt in der Literatur die Angabe von VESSEY et al., daß Verwenderinnen oraler Kontrazeptiva mit weniger als 50 µg Ethinylestradiol einem Risiko von 0,39 tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien pro tausend Frauenjahre unterliegen, während bei hochdosierten Präparaten (über 50 µg) das Risiko 0,62 Ereignisse pro tausend Frauenjahre beträgt (a-t 5 [1992], 46).

In einer Schering-Studie findet sich ein Risiko thromboembolischer Ereignisse für FEMOVAN von angeblich 0,65 Ereignissen für eintausend Frauen pro Jahr. Trotz fehlender spezifischer Untersuchungen bzw. Befragungen nach thromboembolischen Symptomen und Selektion "schwerwiegender alarmierender Reaktionen" ohne Fragebogenvorgabe liegt die Häufigkeitsangabe mit 0,65 thromboembolischen Ereignissen pro tausend Frauenjahre im Bereich der alten oralen Kontrazeptiva mit hoher Ethinylestradiol-Dosis. Die MINULET-bezogene Gestoden-M-Studie führte diese Selektion zunächst nicht durch, so daß sich in ihr 8,8 thromboembolische Ereignisse pro tausend Frauenjahre fanden. In der nachfolgenden Datenselektionierung auf "schwerwiegende Ereignisse" ohne Einschluß der sonstigen im MINULET-Beipackzettel aufgeführten thromboembolischen Komplikationen kommt Wyeth auf das Wunschergebnis von 0,66 Ereignissen pro tausend Frauenjahre (a-t 8 [1992], 80).

Sommer 1992: Schering wendet sich aufgrund der öffentlichen Diskussion um die Risiken der Gestoden-haltigen "Pille" per Flugblatt an FEMOVAN-Verwenderinnen und verneint eine besondere Gefährdung des Mittels: "Die Behauptung, speziell FEMOVAN bewirke ein gesteigertes Thromboserisiko, ist falsch. Ihr fehlt jede wissenschaftliche Grundlage."

September 1992: Ein BGA-Sachbearbeiter für den Bereich orale Kontrazeptiva, der versucht, Maßnahmen zur Risikoabwehr für Gestoden- haltige Kontrazeptiva durchzusetzen, wird per "dienstlicher Rüge" durch den zuständigen Abteilungsleiter KREUTZ und den Vizepräsidenten des Bundesgesundheitsamtes WELZ abgemahnt (a-t Sonderausgabe 10 [1993], 120).

1994

März 1994: Ein weiterer Biostatistiker des Bundesgesundheitsamtes verwirft die Zufälligkeit der höheren Meldeinzidenz für tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien nach FEMOVAN/MINULET im Vergleich zu MARVELON unter Berücksichtigung aller Meldungen zu Thromboembolien bis Februar 1990.

August 1994: Das Amt beschließt auf einer Sitzung auf der Basis der vergleichenden Evaluierung der Phase-IV-Studien und Bewertung der Kinetik, das Ruhen der Zulassung von FEMOVAN/MINULET anzuordnen (vgl. a-t 9 [1994], 90). Der Vorgang "ruht" seitdem beim kommissarischen Abteilungsleiter BECKMANN.

September 1994: Inzwischen liegen vergleichende Auswertungen von Phase-IV-Studien für FEMOVAN/MINULET und für das ebenfalls niedrig dosierte Kontrazeptivum CILEST vor. Gestoden-Kontrazeptiva beinhalten danach gegenüber dem Vergleichspräparat – je nach Lokalisation – eine höhere Meldehäufigkeit für Thrombophlebitiden bzw. Thromboembolien: Bezogen auf die Ergebnisse der CILEST-Studie mit 2,01 thromboembolischen Komplikationen pro tausend Frauenjahre beträgt die Häufigkeit solcher Ereignisse 6,03 in der Gestoden-F (FEMOVAN/Schering)- und 7,52 in der Gestoden-M (MINULET/Wyeth)-Studie.

Offizielle Auswertungen der Schering-Pharmaforschung kommen für Gestoden-F auf insgesamt 0,65 Thrombosen/Thromboembolien pro tausend Frauenjahre. Die errechneten Werte sind für das Bundesgesundheitsamt unter Berücksichtigung der tatsächlich registrierten Zwischenfälle nicht nachvollziehbar und werden in einem internen Vermerk als "falsch und irreführend" eingeordnet (a-t 9 [1994], 90).

Dezember 1994: FEMOVAN und MINULET sind in den alten Bundesländern mit 4,1% bzw. 4,0% Marktanteil auf Rang 7 und 8 der meistverordneten "Pillen" abgefallen – hinter dem erst 1992 eingeführten LOVELLE (13,8% Marktanteil), MARVELON (12,1%), OVIOL (5,7%), CILEST (5,4%), TRIQUILAR (4,8%) und TRISTEP (4,1%). In den neuen Bundesländern gelingt es Schering nicht, FEMOVAN zu verankern (Rang 27, 0,2% Marktanteil).

1995

Mai 1995: In Großbritannien gerät FEMOVAN erneut in die Schlagzeilen. Die Times vom 8. Mai 1995 berichtet: "At least 29 women taking FEMODENE (= FEMOVAN) are known to have died or been disabled by clots." Somit sind in England nach FEMOVAN-inhaltsgleichen "Pillen" serienhaft schwere Zwischenfälle – ähnlich wie in Deutschland – dokumentiert.

Wir überlassen der Schering AG eine auf Ergebnissen von Phase-IV-Studien beruhende Tabelle mit Häufigkeitsangaben zu tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien und oberflächlichen Venenentzündungen unter den Kontrazeptiva LOVELLE, FEMOVAN/MINULET und CILEST mit der Frage, ob Einwände gegen die Verwendung der Schering-Daten bestehen. Schering erhebt Einspruch und korrigiert die Daten zum Teil erheblich nach unten (in der Tabelle in eckigen Klammern angegebene Werte, Seite 61).

Die von Schering vorgenommene Reduzierung der Risikoangaben von fünf Lungenembolien auf zwei, halten wir für aufklärungsbedürftig. Dem ehemaligen BGA sind durch Direktmelder und Nachfragen fünf Fälle mit Lungenembolien bekannt geworden. Ein Ereignis mit BGA-Nummer und gesicherter Lungenembolie scheint von Schering als "thromboembolisches Ereignis" in der Gestoden-F-Publikation versteckt worden zu sein, die von K. BRILL, T. NORPOTH und M. ALBRING – Mitarbeitern des Schering-Pharmamarketing – in der Zeitschrift Contraception 43 (1991), 101 publiziert wurde.

Juni 1995: Gerinnungsspezialisten des Royal Free Hospital London vermissen in der öffentlichen Berichterstattung über das Thromboembolie-Risiko hormoneller Verhütungsmittel den wichtigsten erblichen Risiko-Faktor: Bis zu 7% der Bevölkerung unserer Breiten besitzen eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC), das zwei Faktoren der Gerinnungskaskade, Faktor VIIIa und Va, durch Proteolyse hemmt. Der auch "Faktor-V-Leiden" genannte Defekt verachtfacht das Thrombose-Risiko im Vergleich zu Gesunden und steigert die Gefährdung heterozygoter Verwenderinnen der "Pille" um mehr als das 30fache, homozygoter bis um mehr als das 100fache. Die verbreitete APC-Resistenz rechtfertigt ein gezieltes Screening, um prädisponierte Frauen aufzuspüren und thromboembolische Komplikationen in Verbindung mit Östrogen-Gestagen-Kombinationen zu verringern (PASI, K. J. et al.: Lancet 345 [1995], 1437).

Juli 1995: Eine für Juli geplante Publikationsserie in drei Teilen in "The Lancet" soll die Ergebnisse der WHO-Verträglichkeits-Studie mit verschiedenen oralen Kontrazeptiva an 10.000 Frauen (4.500 "Pillen"-Verwenderinnen" und 5.500 Kontrollpersonen weiblichen Geschlechts) Gestagen-bezogen auswerten.


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