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Neu auf dem Markt

ARD* ODER T-KANAL: MIBEFRADIL (CERATE, POSICOR)

Das Marketing stimmt jedenfalls. Der "Zappen"-geschulte Fernsehkonsument soll ab 1. September "auf den T-Kanal umschalten".1 Mit dem so beworbenen Mibefradil (CERATE, POSICOR) kommt ein neuer Kalziumantagonist auf den Markt, der als "T-Kanal- Blocker" einer neuen Generation angehören soll. Er ist zugelassen zur Behandlung des Bluthochdrucks und der chronisch stabilen Angina pectoris.

EIGENSCHAFTEN: Die Kontraktion der Herz- und Gefäßmuskulatur hängt vom Kalziumeinstrom in die Muskelzellen ab. Herkömmliche Kalziumantagonisten hemmen in therapeutischen Dosierungen nur Kalziumkanäle vom L-Typ (Hochspannungskanäle), Mibefradil sowohl L- wie auch T- Typ (Niedrigspannungs)-Kanäle.2 Ob diese T-Kanal-Blockade für das kardiovaskuläre Wirkprofil der Neuerung von Belang ist, bleibt offen.3 Wie andere Kalziumantagonisten senkt Mibefradil den Blutdruck durch periphere arterielle Vasodilatation. In vitro und im Tierversuch werden für die Gefäßerweiterung deutlich geringere Wirkstoffmengen benötigt als für die Dämpfung der Kontraktilität des Myokards.2 Anders als Dihydropyridine wie Nifedipin (ADALAT u.a.) soll Mibefradil keine Reflextachykardie hervorrufen, sondern die Herzfrequenz - ähnlich wie Diltiazem (DILZEM u.a.) - durch Hemmung des Sinus- und AV-Knoten leicht senken.

Nach Einnahme per os gehen 90% der Dosis ins Blut über. Mibefradil wird mit einer Halbwertszeit von 17 bis 25 Stunden hauptsächlich über die Leber ausgeschieden.

KLINISCHER NUTZEN: Drei doppelblinde randomisierte Studien mit Hochdruckpatienten, in denen Mibefradil mit anderen Kalziumantagonisten verglichen wird, liegen veröffentlicht vor.4-6 Danach senkt die Neuerung in den empfohlenen Dosierungen von 50 mg bis 100 mg den Blutdruck wie Amlodipin (NORVASC, 5 mg bis 10 mg) und retardiertes Nifedipin (Nifedipin GITS, USA: PROCARDIA XL, 30 mg bis 60 mg), aber stärker als retardiertes Diltiazem (DILZEM RETARD, 180 mg bis 360 mg). Vergleichsstudien mit Mitteln der ersten Wahl wie Betablockern sowie Langzeituntersuchungen zum Einfluss auf Folgeerkrankungen des Bluthochdrucks fehlen.

In überwiegend unveröffentlichten Studien zur chronisch stabilen Angina pectoris sollen täglich 100 mg Mibefradil die Ergebnisse von Belastungstests günstiger beeinflussen als Plazebo. Täglich 50 mg wirken schwächer und weniger zuverlässig.2 Auch hier fehlen publizierte Vergleichsdaten mit Standardmitteln.

STÖR- UND WECHSELWIRKUNGEN: Unter den unerwünschten Effekten dominieren wie bei anderen Kalziumantagonisten Kopfschmerzen (bis 8 %), Beinödeme (bis 4 %), Benommenheit (bis 3 %), Schwindel und Müdigkeit. Wie beim Verapamiltyp kommen als häufigste EKG- Veränderungen Sinusbradykardie und AV-Block 1. Grades vor, gelegentlich (0,2 %) AV-Block 2. Grades. In kleinen hämodynamischen Kurzzeituntersuchungen fallen keine negativ inotropen Effekte auf.2 In einer Pilotstudie bei Herzinsuffizienz starben 6 von 160 Patienten unter Mibefradil, darunter 3 plötzlich. Drei der acht Mitglieder des FDA-Beraterkomitees stimmten wegen Sicherheitsbedenken gegen die Zulassung von Mibefradil. Es müsse ausgeschlossen werden, dass Mibefradil zu den tödlichen Ereignissen beiträgt. Die Zulassung wäre besser von den Ergebnissen der groß angelegten Firmenstudie MACH-1 (Mortality Assessment Congestive Heart Failure) abhängig gemacht worden, die 1998 abgeschlossen wird. In einer Zwischenauswertung sind unter den 2.400 aufgenommenen Patienten bislang 268 Todesfälle erfasst.7

Der neue Kalziumantagonist fällt durch ein ausgeprägtes Interaktionspotential auf. Mibefradil und seine Stoffwechselprodukte hemmen Zytochrom-P450- Enzymsysteme der Leber. Die Dosis gleichzeitig eingenommener Klasse-1c-Antiarrhythmika, trizyklischer Antidepressiva, Betablocker wie Metoprolol (BELOC u.a.) oder Ciclosporin A (SANDIMMUN) muss dann angepasst werden. Komedikation mit Terfenadin (TELDANE u. a.), Astemizol (HISMANAL) oder Cisaprid (PROPULSIN u.a.) ist kontraindiziert. Bei Gebrauch zusammen mit CSE-Hemmern lässt sich eine erhöhte Gefahr der Rhabdomyolyse nicht ausschließen.2 Bei gleichzeitiger Einnahme von Digoxin (LANICOR u.a.) könnten sich dämpfende Effekte auf die AV-Überleitung addieren.8 Wegen Bedenken hinsichtlich der Interaktionen hat Schweden als einziges EU-Land die dezentrale europäische Zulassung von Mibefradil nicht anerkannt.9 Intravaskuläre Hämolyse nach i.v.-Gebrauch begrenzt die Anwendung auf Einnahme per os.10

KOSTEN: Mibefradil verteuert die Behandlung des Bluthochdrucks und der Angina pectoris mit monatlichen Kosten von 52 DM für täglich 50 mg gegenüber einem Erstwahlmittel wie Atenolol um das Drei- bis Fünffache (TENORMIN monatlich 16 DM, ATENOLOL AL monatlich 10 DM für täglich 50 mg), gegenüber retardiertem Nifedipin um das 11/2- bis 21/2-fache (ADALAT RETARD monatlich 33 DM, NIFECOR RETARD monatlich 21 DM für täglich 40 mg).

FAZIT: Der neue Kalziumantagonist Mibefradil (CERATE, POSICOR) hemmt anders als herkömmliche Kalziumantagonisten neben L-Typ-Kanälen auch solche vom T-Typ. Ob diese in der Werbung hervorgehobene Eigenschaft klinisch von Belang ist, bedarf der Klärung. Mibefradil senkt den Blutdruck wie retardiertes Nifedipin (ADALAT u.a.) und Amlodipin (NORVASC) und stärker als retardiertes Diltiazem (DILZEM u.a.). Relevante Vorteile lassen sich nicht erkennen. Vergleiche mit Erstwahlmitteln und Langzeituntersuchungen fehlen hier wie auch in der Therapie der Angina pectoris.

Das Störwirkungsprofil ähnelt dem anderer Kalziumantagonisten. Ungeklärte Todesfälle unter Mibefradil in einer Pilotstudie zur Herzinsuffizienz geben aber zu Bedenken Anlass. In den USA votierten mehrere Berater der FDA aus Sicherheitsgründen gegen die Zulassung. Mibefradil hemmt Zytochrom- P450-Enzyme in der Leber und damit den Abbau vieler Arzneimittel.

*  ARD = ADALAT reicht doch.


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