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Neu auf dem Markt

IMMUNSUPPRESSIVUM LEFLUNOMID (ARAVA)
GEGEN RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Seit wenigen Wochen wird mit Leflunomid (ARAVA) ein neues Basistherapeutikum für die rheumatoide Arthritis angeboten. Das Immunsuppressivum ist chemisch nicht mit den älteren Mitteln verwandt.

EIGENSCHAFTEN: Leflunomid hemmt ein Schlüsselenzym, das der Synthese von Pyrimidin-Nukleotiden dient. Zellen wie aktivierte Lymphozyten, die zur Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis beitragen sollen, sind besonders auf die De-novo-Synthese von Pyrimidin-Nukleotiden angewiesen. Leflunomid soll den Nachschub blockieren.

Der aktive Metabolit des Prodrug unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf und hat eine lange Plasmahalbwertszeit von ein bis vier Wochen. Aktivkohle und Colestyramin (QUANTALAN u.a.) können die Ausscheidung beschleunigen. Die Halbwertszeit sinkt dann auf etwa einen Tag. Der Metabolit hemmt das Leberenzym CYP450 2C9, das am Abbau nichtsteroidaler Antirheumatika beteiligt ist. Klinisch relevante Wechselwirkungen sollen nach bisherigen Daten nicht daraus resultieren.1

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Zwei Phase-III-Studien über sechs2 und zwölf3 Monate an insgesamt 840 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis sind vollständig veröffentlicht. Täglich (10 mg bis) 20 mg Leflunomid lindern Rheumabeschwerden besser als Plazebo und ähnlich gut wie (1,5 g bis) 2 g Sulfasalazin (AZULFIDINE u.a.) oder wöchentlich 7,5 mg bis 15 mg Methotrexat (LANTAREL u. a.). Unter Leflunomid sprechen 48% bis 52% der Patienten nach Kriterien der Amerikanischen Gesellschaft für Rheumatologie zu mehr als 20% an, im Vergleich zu 44% und 46% unter Sulfasalazin bzw. Methotrexat und 29% unter Plazebo.2,3 41% bzw. 35% unter Leflunomid bzw. Methotrexat erfüllen das Erfolgskriterium, dass sie die initiale Therapie ein Jahr lang beibehalten (Plazebo 19%).3

Radiologisch beurteilt schreitet der Krankheitsprozess unter den Basistherapeutika langsamer fort als unter Plazebo. Diese Daten sind zurückhaltend zu interpretieren. 25% bis 40% der Teilnehmer gehen nicht in die Auswertung ein.2,3

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Leflunomid verursacht häufig Durchfall (bis 27%) und Übelkeit (bis 18%). Zu den dominierenden Störwirkungen gehören auch Hautausschlag (bis 12%), Haarausfall (bis 17%), Atemwegsinfektionen (bis 27%), Anstieg der Transaminasen (bis 10%), Blutdruckanstieg und Leukopenie.1,4 Bis zu 0,1% erleiden schwere Leberfunktionsstörungen.1 Zwei Teilnehmer einer klinischen Studie erkranken unter der Einnahme an Vaskulitis und versterben.5

Seit September 1998 haben weltweit etwa 76.000 Patienten Leflunomid eingenommen. Seither sind 16 vermutlich toxisch bedingte Panzytopenien (1:5.000) und 9 schwere allergische Hautreaktionen wie LYELL-Syndrom (1:8.500) bekannt geworden.6 Das Blutbild muss vor und während der Einnahme regelmäßig überwacht werden. Bei Müdigkeit, Blässe, erhöhter Infektanfälligkeit, blauen Flecken, Hautausschlag oder Schleimhautläsionen sollen die Patienten sofort ihren Arzt aufsuchen. Wenn toxische Reaktionen auftreten, ist Leflunomid abzusetzen und die Ausscheidung mit Hilfe von täglich 24 g Colestyramin oder 50 g Aktivkohle über etwa elf Tage zu beschleunigen. Wegen der langen Halbwertszeit des aktiven Metaboliten können Störwirkungen noch nach Absetzen auftreten. Das Auswaschverfahren ist auch bei Wechsel auf andere Basisantirheumatika vorgeschrieben.1 Wegen der Gefahr synergistischer Toxizität rät die Europäische Arzneimittelbehörde von gleichzeitiger Einnahme mit anderen Basismitteln wie Methotrexat ab.1,6

Leflunomid wirkt im Tierversuch kanzerogen und teratogen. Für Schwangere ist es kontraindiziert. Anwenderinnen, die schwanger werden wollen, sollen das Immunsuppressivum absetzen und mit Hilfe des Auswaschverfahrens den Plasmaspiegel unter die Nachweisgrenze von 0,02 mg/l senken.1 Dies wird auch Männern empfohlen, die Vater werden wollen.7 Ohne Colestyramin dauert die Auswaschzeit bis zu zwei Jahre.1

KOSTEN: Mit monatlich 223 DM verteuert Leflunomid (ARAVA, 20 mg/Tag) die Behandlung der rheumatoiden Arthritis gegenüber Methotrexat (LANTAREL: 20 DM, MTX 10 Hexal: 17 DM pro Monat bei wöchentlich 10 mg) auf das Elf- bis Dreizehnfache.

Die Neuerung ist zweieinhalb- bis dreimal teurer als Sulfasalazin (AZULFIDINE: 90 DM; SULFASALAZIN HEYL: 71 DM pro Monat für täglich 2 g).

FAZIT: Das als Basisantirheumatikum angebotene Immunsuppressivum Leflunomid (ARAVA) beeinflusst nach ersten Daten die Beschwerden bei rheumatoider Arthritis etwa so gut wie Sulfasalazin (AZULFIDINE u.a.) oder Methotrexat (LANTAREL u.a.).

Störwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Haarausfall und besondere Infektanfälligkeit sind typisch für ein Immunsuppressivum. Leflunomid kann den Blutdruck erhöhen sowie Haut, Blut und Leber schädigen. Mit Panzytopenie und schweren Hautreaktionen (LYELL-Syndrom) ist zu rechnen. Während der Einnahme müssen regelmäßig Blutdruck, Leberwerte und Blutbild überwacht werden. Die teure Neueinführung bleibt Reserve, wenn Methotrexat, Goldsalze oder Sulfasalazin versagen.


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