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DATENMANIPULATIONEN ZU GUNSTEN DER COX-2-HEMMER IN VIGOR UND CLASS

Nach Veröffentlichung der beiden großen Studien mit den selektiven Cox-2-Hemmern Rofecoxib (VIOXX) und Celecoxib (CELEBREX) - CLASS* und VIGOR* - blieben Zweifel an einem Verträglichkeitsvorteil dieser Mittel (a-t 2000; 31: 107 und 2001; 32: 35-6). Jetzt wird deutlich, dass in beiden Publikationen von vornherein wesentliche Risikodaten unterdrückt wurden.

KARDIOTOXIZITÄT: Die veröffentlichten Daten der VIGOR-Studie geben das kardiovaskuläre Schädigungspotenzial von Rofecoxib im Vergleich mit dem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR) Naproxen (PROXEN u.a.) nur ausschnittsweise und verzerrt wieder. Bereits Ende 1999 waren nach einer Zwischenanalyse Bedenken wegen Übersterblichkeit, erhöhter Rate kardiovaskulärer Ereignisse und Blutdruckanstieg unter Rofecoxib geäußert worden (1). In der Publikation im November 2000 berichteten die VIGOR-Autoren statt über sämtliche kardiovaskulären Komplikationen selektiv nur über die erhöhte Herzinfarktrate. Ein signifikanter Anstieg gegenüber Naproxen fand sich hier lediglich bei den Patienten, die Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) benötigt hätten, aber laut Studienprotokoll nicht einnehmen durften und die deshalb gar nicht hätten teilnehmen dürfen (2).

Aus den Sicherheitsdaten, die der Hersteller am 13. Oktober 2000 - also sechs Wochen vor Erscheinen der Studie - bei der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA eingereicht hat, geht jedoch hervor, dass schwere thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse insgesamt, darunter Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzstillstand, plötzlicher Tod oder ischämischer Schlaganfall, auch bei den Patienten ohne ASS-Indikation unter Rofecoxib signifikant häufiger vorkommen (1). Das relative Risiko (RR) steigt bei diesen Patienten auf 1,89 (95% Konfidenzintervall (CI) 1,03-3,45). Bei den Patienten mit ASS-Indikation erhöht es sich sogar auf das Fünffache (RR 4,89; 95% CI 1,41-16,88), in der Gesamtgruppe auf 2,38 (95% CI 1,39-4,00) (3). Es gibt außerdem einen Trend zu häufigeren Herzinsuffizienz-bedingten Symptomen (19 vs. 9; RR 2,11; p=0,065) (1). Der durchschnittliche systolische Blutdruck steigt unter Rofecoxib um 4,6 mm Hg, der diastolische um 1,7 mm Hg im Vergleich zu 1 bzw. 0,1 mm Hg unter Naproxen (3). Deutlich mehr Patienten in der Prüfgruppe brechen die Studie wegen Hypertonie-bedingter Symptome ab (RR 4,67; 95% CI 1,93 bis 11,28). Insgesamt sterben 37 Patienten, 22 (0,54%) unter Rofecoxib, 15 (0,37%) unter Naproxen (1). Die Darstellung der Gesamtsterblichkeit in der Originalpublikation begünstigt Rofecoxib dadurch, dass gezielt ab- bzw. aufgerundete Prozentzahlen (0,5% und 0,4%) (2) benutzt werden.

MAGEN-DARM-VERTRÄGLICHKEIT: Den Autoren der CLASS*-Studie mit Celecoxib wird mittlerweile gezielte Irreführung vorgeworfen (4). Zur Veröffentlichung im JAMA wurden nur die Ergebnisse aus den ersten sechs Monaten der Studie eingereicht. Auch der Verfasser des begleitenden Editorials erhielt nur die Halbjahres-Daten, obgleich die Studie in Wirklichkeit über ein ganzes Jahr durchgeführt und zum Zeitpunkt der Publikation auch schon abgeschlossen war. Die Rate der Ulkuskomplikationen, die in den ersten sechs Monaten aufgetreten sind, wurde in der Originalpublikation rechnerisch auf ein Jahr extrapoliert. In der Gesamtgruppe ergab sich dabei nur ein Trend zu Gunsten von Celecoxib im Vergleich mit den Standard-NSAR Diclofenac (VOLTAREN u.a.) und Ibuprofen (BRUFEN u.a.). Bei den Patienten, die keine ASS eingenommen haben (low-dose ASS war in CLASS erlaubt), schnitt der Cox-2-Hemmer aber signifikant besser ab (5). Die tatsächlichen Ergebnisse nach einem Jahr lassen dagegen keinen Vorteil von Celecoxib mehr erkennen. In der zweiten Studienhälfte treten fast alle Ulkuskomplikationen in der Celecoxib-Gruppe auf. Auch bei den Patienten ohne ASS sind sie nach einem Jahr unter dem Cox-2-Hemmer nicht seltener als unter den beiden Standard-NSAR (6).

FAZIT: Die Parallele ist auffällig: In beiden Studien werden gezielt die vorteilhafteren Ergebnisse zur Publikation eingereicht, während die vollständigen Daten, die ein ungünstigeres Bild geben, der Öffentlichkeit vorenthalten und nur der Behörde überlassen werden. Diese Strategie lässt sich u.E. nur so erklären, dass sie den Herstellern einen zeitlichen Vorsprung verschaffen sollte, um ihre Produkte auf dem Markt zu etablieren (7). Dass kommerzielle Interessen bei VIGOR und CLASS so offensichtlich zur Schönung und Verfälschung wissenschaftlicher Erkenntnisse führen und Vorrang haben vor der Patientensicherheit, untergräbt das Vertrauen in die Seriosität und wissenschaftliche Qualität aller Studiendaten der beiden Publikationen.

1

FDA Advisory Committee. Cardiovascular safety review of Rofecoxib.
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_06_cardio.pdf

2

BOMBARDIER, C. et al.: N. Engl. J. Med. 2000; 343: 1520-8

3

MUKHERJEE, D. et al.: JAMA 2001; 286: 954-9

4

Washington Post vom 5. Aug. 2001, zitiert nach GOTTLIEB, S.: BMJ 2001; 323: 301

5

SILVERSTEIN, F.E. et al.: JAMA 2000; 284: 1247-55

6

FDA CLASS Advisory Committee. CLASS Advisory Committee Briefing Document.
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b1_01_searle.pdf

7

GOTTLIEB, S.: BMJ 2001; 323: 301

*

VIGOR = VIOXX gastrointestinal Outcomes Research; CLASS = Celecoxib long-term Arthritis Safety Study

© Redaktion arznei-telegramm
blitz-a-t 31. August 2001

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