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ANTITHROMBOTIKUM FONDAPARINUX (ARIXTRA)

Seit März 2002 ist das Heparin-Analog Fondaparinux (ARIXTRA) zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse bei größeren orthopädischen Eingriffen der unteren Extremitäten im Handel. Das Pentasaccharid wird voll synthetisch hergestellt und ist anders als die strukturell heterogenen Standard- und fraktionierten Heparine eine chemisch definierte Substanz.1

EIGENSCHAFTEN: Fondaparinux hemmt den aktivierten Faktor X selektiv und reversibel an gleicher Stelle wie Heparine. Folge ist eine verminderte Synthese von Thrombin. Die Wirkung hängt essenziell von der Bindung an Antithrombin ab, bei Antithrombin-Spiegeln unter 1 U/ml kommt es zu deutlichem Wirkverlust.

Anders als Heparine besitzt Fondaparinux keine Hemmwirkung auf aktiviertes Thrombin (Faktor IIa) und führt nicht zu einer vermehrten Ausschüttung des antikoagulatorischen TFPI ("tissue factor pathway inhibitor"). Fondaparinux/Antithrombin-Komplexe hemmen zwar Faktor VIIa und Faktor IXa, die Bedeutung ist allerdings unklar. Fibrinolytische Aktivität und Thrombozytenaggregation bleiben unbeeinflusst. Fondaparinux interagiert nicht mit dem Plättchen-Faktor 4, über den Heparine eine immunologisch vermittelte Thrombozyten-induzierte Thrombozytopenie (HIT II) auslösen können.

In therapeutischen Dosierungen hat Fondaparinux keinen Effekt auf die Prothrombin-Zeit oder die aPTT. Zwischen Anti-Xa-Aktivität und klinischer Wirkung besteht eine gute Korrelation. Die Therapie kann mit Hilfe von Anti-Faktor-Xa-Assays überwacht werden. Bei prophylaktischer Verwendung wird dies aber nicht für erforderlich erachtet. Die antikoagulatorischen Effekte von Fondaparinux können nicht durch Protamin (PROTAMIN ICN u.a.) aufgehoben werden.1,2

Bei einer Halbwertszeit von 17 bis 21 Stunden werden maximale Plasmakonzentrationen nach 2 Stunden erreicht. Soweit untersucht, wird Fondaparinux ohne hepatische Metabolisierung unverändert renal ausgeschieden. Schon bei älteren Gesunden ist die Halbwertszeit verlängert. Ab mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist Fondaparinux kontraindiziert.2,3

KLINISCHE STUDIEN: 3 mg Fondaparinux s.c. pro Tag beugen Thromboembolien wirksamer vor als 0,75 mg oder 1,5 mg. Unter täglich 6 mg und 8 mg nehmen schwere Blutungen (17%) gegenüber täglich 3 mg (4,5%) deutlich zu.4 Für größere orthopädische Eingriffe an der unteren Extremität werden auf der Basis der Wirksamkeitsvergleiche mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin (CLEXANE) täglich 2,5 mg (5 bis 9 Tage lang) empfohlen. Fondaparinux soll postoperativ erstmals 6 Stunden nach Wundverschluss injiziert werden.3

In vier randomisierten doppelblinden Studien wird Fondaparinux bei Hüft- und Knieoperationen mit Enoxaparin verglichen.5-8 Zwei davon sind bisher vollständig veröffentlicht.5,6 Landesüblichen Empfehlungen entsprechend wird Enoxaparin in den amerikanischen6,8 Studien mit 2 x 30 mg und in den europäischen5,7 mit 1 x 40 mg pro Tag dosiert. Um rückenmarksnahe Anästhesieverfahren zu ermöglichen, wird die erste postoperative Enoxaparin-Dosis 12 bis 24 Stunden nach der Operation injiziert, die erste Fondaparinux-Dosis dagegen 6 Stunden nach der Operation. Primärer Endpunkt ist die Rate venöser Thromboembolien bis zum 11. postoperativen Tag. Zur Diagnose tiefer Venenthrombosen werden systematisch Phlebographien durchgeführt.

Bei 1.711 Patienten mit Hüftfrakturen werden venöse Thromboembolien von 19,1% unter Enoxaparin auf 8,3% unter Fondaparinux vermindert. Proximale tiefe Venenthrombosen nehmen von 4,3% auf 0,9% ab. Die Rate symptomatischer Thromboembolien (je 0,5%) oder Venenthrombosen (je 0,1%) bleibt dagegen unbeeinflusst.5 Auch bei Nachbeobachtungen bis zu sieben Wochen finden sich keine Unterschiede für symptomatische Thromboembolien. Bei verzögertem Eingriff (24 bis 48 Stunden nach Aufnahme) beginnt die Prophylaxe bis 12 Stunden präoperativ, bei früherer Operation oder geplanter rückenmarksnaher Anästhesie (insgesamt 66%) postoperativ.

Bei 1.049 Patienten mit elektivem Kniegelenkersatz nehmen venöse Thromboembolien von 27,8% unter Enoxaparin auf 12,5% unter Fondaparinux ab. Proximale Venenthrombosen werden tendenziell vermindert (von 5,4% auf 2,4%).6 Symptomatische Thromboembolien (1,4% und 0,6%) oder Venenthrombosen (0,8% und 0,6%) bleiben wiederum ohne statistisch fassbare Unterschiede, auch bei Nachbeobachtungen über insgesamt sieben Wochen.

In einer der beiden nur als Abstract veröffentlichten Untersuchungen bei elektivem Hüftersatz scheint Fondaparinux venöse Thromboembolien gegenüber Enoxaparin signifikant zu senken,7,9 in der anderen dagegen nicht. Für symptomatische Thromboembolien ergeben sich auch in diesen beiden Studien keine Unterschiede. Detaillierte Ergebnisse stehen aus.2,9

Da in den vier Studien die postoperative Prophylaxe mit Fondaparinux früher begonnen wird als mit Enoxaparin, ist nicht sicher, ob die selteneren Thromboembolien auf das Mittel selbst oder auf den früheren Beginn zurückzuführen sind.2,9,11 Wie trotz der unterschiedlichen Applikationszeiten die doppelte Verblindung aufrecht erhalten wird, ist den Publikationen nicht zu entnehmen. Die häufigere präoperative Anwendung von Enoxaparin (25,6%) im Vergleich zu Fondaparinux (10,9%) bei Hüftfrakturen weist möglicherweise auf Kenntnis der Zuordnung hin.5 Wegen fehlender Kontrollphlebographien können die Daten von 20% bis 31% der Patienten nicht ausgewertet werden. Es findet also keine Intention-to-treat-Analyse statt. Zudem stellen lediglich phlebographisch festgestellte Venenthrombosen einen Surrogatparameter dar, dessen klinische Relevanz umstritten ist. Auch nach Einschätzung der FDA reichen die bisherigen Daten nicht aus, eine Überlegenheit von Fondaparinux gegenüber fraktionierten Heparinen wie Enoxaparin für die Prophylaxe venöser Thromboembolien zu belegen.2

Zur (nicht zugelassenen) Therapie tiefer Venenthrombosen scheinen 5 mg Fondaparinux pro Tag nach einer ersten Dosisfindungsstudie bei 334 Patienten ähnlich sicher und verträglich zu sein wie Dalteparin (FRAGMIN; 2 x 100 IE Anti-Xa pro kg Körpergewicht und Tag).10 Größere Vergleichsstudien mit fraktionierten oder Standard-Heparinen werden durchgeführt. In weiteren Untersuchungen wird derzeit die Wirksamkeit von Fondaparinux im Vergleich zu Heparinen beim akuten Koronarsyndrom, bei koronarer Angioplastie und als Begleittherapie für die Lysetherapie des Myokardinfarktes geprüft. Nach ersten Daten bietet Fondaparinux keine Vorteile gegenüber den etablierten Therapien. Abschließende Ergebnisse stehen aus.2

VERTRÄGLICHKEIT: Gelegentlich treten unspezifische Störwirkungen wie Kopfschmerz, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerz, Obstipation oder Diarrhö auf, ebenso Exantheme, Juckreiz und Lokalreaktionen an der Injektionsstelle. Asymptomatisch erhöhte Transaminasen werden mit bis zu 3% angegeben.3,9 Relevante Interaktionen sind bisher nicht beschrieben.

Die nach präklinischen Daten erhoffte Reduktion von Blutungskomplikationen gegenüber Heparinen wird in den Studien zur Thrombose- Prophylaxe nicht bestätigt. In einer sind größere Blutungen (z.B. Organeinblutung, Blutung mit Operations- oder Transfusionsbedarf) häufiger als unter Enoxaparin (2,1% vs. 0,2%),6 in der anderen kleinere (4,1% vs. 2,1%).5 Meist treten sie an den Injektionsstellen oder im Operationsbereich auf. Sie sind abhängig von der Dosis und dem Zeitintervall zwischen Operation und Beginn der Prophylaxe mit Fondaparinux.2 Bei rückenmarksnahen Anästhesieverfahren sollten deshalb gleiche Sicherheitsabstände eingehalten werden wie bei fraktionierten Heparinen.2,3

Eine Induktion von Thrombozyten-aggregierenden Antikörpern oder Kreuzreaktionen mit Antikörpern aus dem Serum von Patienten mit HIT II sind unter Fondaparinux bisher nicht nachgewiesen.2,12 In klinischen Studien treten Thrombopenien unter 100.000/mm3 mit 2,7% bis 4,9% genauso häufig auf wie unter Enoxaparin (3,7% bis 5,3%),5,6 Thrombopenien unter 50.000/mm3 sind bei 0,2% beschrieben.9 Fondaparinux darf deshalb bei Patienten mit HIT II nicht verwendet werden.2,3,9 Wie bei Heparinen sollen vor, nach Beginn und am Ende der Therapie die Thrombozyten kontrolliert werden.3

KOSTEN: Bezogen auf eine Tagesdosis von 2,5 mg verteuert Fondaparinux (ARIXTRA 16,55 €) die Thromboseprophylaxe im Vergleich zu täglich 40 mg Enoxaparin (CLEXANE; 10,71 €) um mehr als die Hälfte.

  Das Heparin-Analogon Fondaparinux (ARIXTRA) ist zugelassen zur perioperativen Thromboembolie-Prophylaxe bei größeren orthopädischen Eingriffen der unteren Extremität (Hüft- und Kniegelenkschirurgie).

  Fondaparinux hemmt selektiv und reversibel den aktivierten Faktor X. Die antikoagulatorische Wirkung kann mit verfügbaren Mitteln wie Protamin (PROTAMIN ICN u.a.) nicht antagonisiert werden.

  Überlegenheit gegenüber fraktionierten Heparinen bei der Verhütung symptomischer und daher klinisch relevanter Thromboembolien ist nicht belegt.

  Blutungskomplikationen scheinen häufiger und Thrombopenien gleich häufig aufzutreten wie unter fraktionierten Heparinen.

  Fondaparinux darf nicht bei HIT II verwendet werden.

  Die Prophylaxe mit Fondaparinux ist um die Hälfte teurer als mit Enoxaparin (CLEXANE).

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