ATAZANAVIR (REYATAZ) BEI HIV-INFEKTION

Seit März ist mit Atazanavir (REYATAZ) der siebente Proteaseinhibitor auf dem Markt. Im Gegensatz zu den USA ist die europäische Zulassung auf bereits antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten beschränkt. Als Besonderheiten werden die einmal tägliche Dosierung und der fehlende Einfluss auf Cholesterinwerte angegeben, die unter anderen Proteasehemmern regelmäßig ansteigen.

HINTERGRUND: Atazanavir blockiert wie andere Proteasehemmer die HI-virusspezifische Protease. Es kommt zur Produktion defekter, nicht vermehrungsfähiger Virusbestandteile. Proteaseinhibitoren werden als Bestandteil einer hochaktiven antiretroviralen Therapie ("HAART") mit zwei nukleosidalen Reverse-Transkriptasehemmstoffen kombiniert. 300 mg Atazanavir sollen zusammen mit 100 mg Ritonavir (NORVIR) und einer Mahlzeit eingenommen werden. Der Proteasehemmer Ritonavir dient dabei ausschließlich der Erhöhung des Plasmaspiegels von Atazanavir ("Booster") durch Hemmung seines hepatischen Abbaus und wirkt in dieser Dosierung selbst nicht antiretroviral.

WIRKSAMKEIT: Studien mit klinischen Endpunkten (AIDS-definierende Erkrankungen, Mortalität) liegen nicht vor. Die europäische Zulassung basiert auf einer einzigen Studie, die nicht veröffentlicht und offenbar noch nicht einmal komplett ausgewertet ist.1 358 Patienten, die zuvor auf mindestens zwei Kombinationstherapien nicht mehr angesprochen haben, erhalten als Proteasehemmer täglich 300 mg Atazanavir plus 100 mg Ritonavir oder 400 mg Atazanavir plus 1.200 mg Saquinavir (INVIRASE) bzw. 800 mg Lopinavir plus 200 mg Ritonavir (KALETRA). Als Begleittherapie dienen in allen Gruppen täglich 300 mg Tenofovir (VIREAD) und ein weiterer nukleosidaler Reverse-Transkriptasehemmer. Die Viruslast wird nach 24 bzw. 48 Wochen durch Atazanavir/Ritonavir ähnlich gut beeinflusst wie durch Lopinavir/Ritonavir. Subgruppenauswertungen weisen jedoch darauf hin, dass die Atazanavir/Ritonavir-Kombination bei Resistenz gegenüber anderen Proteasehemmern oder bei Vorliegen von mehr als drei Mutationen der viralen Protease unterlegen ist. Atazanavir/Saquinavir wirkt in allen Auswertungen schlechter als die beiden anderen Kombinationen.1 Täglich 400 mg ungeboostertes Atazanavir schneidet in einer unveröffentlichten Studie mit 300 ebenfalls vorbehandelten Patienten schlechter ab als Lopinavir/Ritonavir.1,2 Eine dritte Studie bei vorbehandelten Patienten ist wegen hoher Drop-out-Rate in der Vergleichsgruppe nicht verwertbar.3 Auf Grund der zweifelhaften Datenlage war die Zulassung auch innerhalb der EMEA umstritten.1

In den USA sind 400 mg Atazanavir ohne Booster für nicht vorbehandelte Patienten zugelassen. Hierfür liegen Vergleiche mit Nelfinavir (VIRACEPT) und Efavirenz (SUSTIVA) vor. Der Einfluss auf die Viruslast ist in den Therapiegruppen ähnlich.2,4,5

Eine unter Atazanavir bei nicht vorbehandelten Patienten typischerweise auftretende Mutation der viralen Protease (I50L) führt zu einer Resistenz gegenüber Atazanavir, nicht jedoch gegenüber anderen Proteasehemmern. Bei Resistenzen gegenüber mehr als zwei anderen Proteasehemmern bzw. Mehrfachmutationen der Virusprotease ist auch Atazanavir nicht wirksam. Studienergebnisse und Resistenzprofil lassen die US-amerikanische Zulassung plausibler erscheinen.

SICHERHEIT: Durchfälle kommen unter Atazanavir/Ritonavir nach 48 Wochen seltener vor als unter Lopinavir/Ritonavir (21% vs. 46%), Übelkeit (16% bzw. 13%), Erbrechen (7% bzw. 4%) und Bauchschmerzen (8% bzw. 10%) etwa gleich häufig. Atazanavir steigert das indirekte Bilirubin durch Hemmung eines für die Glukuronidierung zuständigen Enzyms. Bei 16% tritt Ikterus auf.1

Im EKG werden Verlängerungen der PQ- sowie der QT-Zeiten festgestellt. Unter täglich 800 mg Atazanavir entwickelt sich bei mehr als 50% der Patienten ein AV-Block 1. Grades, unter einer Tagesdosis von 400 mg bei 5,9%.2 Rhythmusstörungen wie Torsade de pointes, die im Zusammenhang mit QT- Zeitverlängerungen beschrieben werden, sind bisher nicht dokumentiert.

Im Gegensatz zu anderen Proteasehemmern steigt unter Atazanavir das Cholesterin nicht an. Allerdings fällt in Kombination mit Ritonavir nach 24 Wochen das HDL-Cholesterin.1 Ausgeprägte Triglyzeriderhöhungen sind beschrieben.2 Die klinische Relevanz der Veränderungen ist unklar. Lipodystrophien treten entgegen anders lautender Meldungen6 ebenso häufig auf wie unter anderen Proteasehemmern.2

Atazanavir erhöht als Hemmstoff der Zytochrom-Peroxidase CYP 3A4 die Blutspiegel zahlreicher Arzneimittel und damit das Risiko für Störwirkungen (CSE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Immunsuppressiva, Makrolidantibiotika u.a.). Terfenadin (HISFEDIN u.a.), Mutterkornalkaloide, Chinidin (CHINIDIN-DURILES u.a.) und Pimozid (ORAP) sind als Begleittherapie kontraindiziert.7

KOSTEN: Atazanavir (REYATAZ) ist mit monatlich 645 € nur auf den ersten Blick gleich teuer wie das Kombinationspräparat Ritonavir/Lopinavir (KALETRA, 6 Kps./Tag), da die Kosten für den Booster Ritonavir (NORVIR) mit 51 € pro Monat hinzukommen (insgesamt 696 €, Mehrkosten der freien Kombination 8%). Efavirenz (SUSTIVA, 600 mg/Tag) kostet mit 410 €pro Monat 42% und Nelfinavir (VIRACEPT, 2.500 mg/Tag) mit 506 € 27% weniger als die Atazanavir/Ritonavir-Kombination.

Der Proteasehemmer Atazanavir (REYATAZ) wird auf Grundlage einer unveröffentlichten Studie für vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten zugelassen. Subgruppenauswertungen weisen auf eine Unterlegenheit gegenüber Lopinavir/Ritonavir (KALETRA) bei Patienten mit gegenüber Proteasehemmern resistenten HI-Virusstämmen bzw. Mehrfachmutationen der Virusprotease hin.

Bei jedem siebenten Patienten ist mit Ikterus zu rechnen. Störungen der Reizleitung, insbesondere AV-Blockierungen, sind beschrieben. Das Risiko schwerer, durch QT-Zeit-Verlängerungen induzierter Rhythmusstörungen ist für die Kombination Atazanavir/Ritonavir unzureichend untersucht.

Die klinische Relevanz der fehlenden Cholesterinerhöhungen ist unklar. Lipodystrophien treten ebenso häufig auf wie unter anderen Proteasehemmern.

Die mangelhafte Datenlage erlaubt eine Anwendung nur nach strengster Indikationsstellung (z.B. unzureichende Compliance, Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber anderen Proteasehemmern).