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Therapiekritik

VALSARTAN (DIOVAN, PROVAS): FRAGLICHER WERT BEI HOCHDRUCK

Die Belege für einen klinischen Nutzen der Angiotensin-II-Antagonisten bei Bluthochdruck beruhen lediglich auf Daten der LIFE-Studie*,1 in der Losartan (LORZAAR) gegenüber dem Betablocker Atenolol (TENORMIN u.a.) bei Patienten mit systolischer arterieller Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie die Schlaganfallrate senkt. Medikamentöse Einstellung und Blutdruckwerte waren im Losartan-Arm jedoch besser als unter Atenolol (vgl. a-t 2002; 33: 35-6). In der SCOPE-Studie* lässt sich hingegen für Candesartan (ATACAND, BLOPRESS) bei älteren Patienten mit Hochdruck keine Senkung kardiovaskulärer Ereignisse gegenüber Plazebo belegen.2

Nun erscheint mit VALUE* unter maßgeblicher Beteiligung des Herstellers, der auch die Datenauswertung übernimmt, ein Langzeitvergleich des AT-II- Blockers Valsartan (DIOVAN, PROVAS) mit dem Kalziumantagonisten Amlodipin (NORVASC u.a.).3 Mit Amlodipin wird keine optimale Alternative gewählt. Kalziumantagonisten gelten nicht erst seit der ALLHAT*-Studie4 als problematisch bezüglich kardiovaskulärer Komplikationen (vgl. a-t 2003; 34: 1-2). Die Begründung der Autoren, mit Amlodipin gezielt einen Vergleichspartner ohne spezifische kardioprotektive Eigenschaften auszuwählen, entlarvt die Studie als Marketingprojekt.

Die insgesamt 15.245 Patienten über 49 Jahre weisen neben Bluthochdruck weitere Risikofaktoren wie z.B. Rauchen oder Diabetes auf. Knapp 46% leiden an Angina pectoris, ein Fünftel hat einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken in der Vorgeschichte. Die Blutdruckwerte der zu 92% vorbehandelten Patienten liegen zu Beginn der Studie bei 155/87,5 mmHg. Wird der Zielblutdruckwert von unter 140/90 mmHg mit initial 80 mg Valsartan oder 5 mg Amlodipin nicht erreicht, kann die Dosis jeweils verdoppelt werden. In weiteren Schritten wird mit Hydrochlorothiazid (ESIDRIX u.a.), danach mit anderen Antihypertensiva erweitert. Primärer Endpunkt ist die Zeit bis zum Auftreten eines "kardialen Ereignisses" (kardiale Todesfälle, Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz, Herzinfarkt oder Notfallmaßnahme zur Verhinderung eines Herzinfarktes). Zu den sekundären Endpunkten gehören Sterblichkeit und Schlaganfälle.

Der Versuch, eine Überlegenheit von Valsartan nachzuweisen, misslingt: Innerhalb von 4,2 Jahren treten kardiale Ereignisse unter Valsartan (10,6%) und Amlodipin (10,4%) gleich häufig auf. Auch die Gesamtmortalität ist vergleichbar (11% vs. 10,8%). Herzinfarkte kommen in der Valsartan-Gruppe jedoch signifikant häufiger vor (4,8% vs. 4,1%, p = 0,02), in der Tendenz auch Schlaganfälle (4,2% vs. 3,7%). Herzinsuffizienz ist unter Valsartan numerisch seltener (4,6% vs. 5,3%).

Die für Valsartan ungünstigen Ergebnisse werden von den Autoren mit der im gesamten Verlauf schlechteren Blutdruckeinstellung unter Valsartan erklärt. Tatsächlich liegen die Blutdruckwerte unter Valsartan anfangs um 4/2,1 mmHg, nach sechs Monaten um 2,1/1,6 mmHg höher als in der Amlodipin-Gruppe. Die angestrebten Zielblutdruckwerte werden mit Valsartan ca. 12 Monate später und bei weniger Patienten (56% vs. 62%) erreicht, obwohl im Valsartan-Arm die Steigerung bis zur Höchstdosis und die Kombination mit anderen Antihypertensiva häufiger ausgeschöpft wird als im Amlodipin- Arm. Auffällig ist zudem eine Häufung kardialer Ereignisse und Todesfälle unter Valsartan bereits in den ersten drei Monaten, die sich so kurz nach Beginn der Behandlung kaum alleine mit Blutdruckunterschieden erklären lässt. Das Mortalitätsrisiko steigt in diesem Zeitraum unter Valsartan auf das 2,8fache (95% Vertrauensbereich 1,51-5,34) und gleicht sich erst im weiteren Verlauf wieder der Amlodipin-Gruppe an. Direkt schädigende Wirkungen von Valsartan sind nicht auszuschließen. Ob die geringere Rate erhöhter Blutzuckerwerte unter Valsartan (13,1% vs. 16,4%) von klinischer Relevanz ist, bleibt unklar.

Die Häufigkeit von Störwirkungen ist in beiden Gruppen gleich. Amlodipin führt deutlich häufiger zu Ödemen, Valsartan öfter zu Durchfall, Kopfschmerzen und Schwindel. Der AT-II-Blocker erweist sich somit als nicht besser verträglich als ein Kalziumantagonist.

Die in der gleichen Lancet-Ausgabe veröffentlichten nachträglichen Analysen,5 die belegen sollen, dass bei gleicher Blutdruckeinstellung Valsartan tendenziell sogar überlegen wäre, erachten wir als Fingerübungen des Marketings ohne wissenschaftliche Aussagekraft.

In der VALUE-Studie hat ein Therapieregime mit dem Angiotensin-II-Antagonisten Valsartan (DIOVAN, PROVAS) keinen Vorteil gegenüber einer Amlodipin- gestützten Behandlung (NORVASC u.a.) bei Hochdruck und zusätzlichen Risikofaktoren bzw. Gefäßerkrankung.

Trotz besserer Ausschöpfung von Dosisspielraum und Zusatzmedikation bleibt der Blutdruck im Valsartan-Arm schlechter eingestellt als unter Amlodipin.

Herzinfarkte treten signifikant, Schlaganfälle in der Tendenz häufiger unter Valsartan auf. Amlodipin führt numerisch häufiger zu Herzinsuffizienz.

Die Häufung kardialer Ereignisse in den ersten drei Monaten unter Valsartan lässt sich nicht allein mit Blutdruckunterschieden erklären. Toxische Effekte können nicht ausgeschlossen werden.

Valsartan eignet sich nicht als First-line-Mittel zur Senkung des Blutdrucks.

© 2004 arznei-telegramm

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