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Therapiekritik

MULTIPLE SKLEROSE -
SCHON VOR DER DIAGNOSE BEHANDELN?

Die Multiple Sklerose (MS) beginnt bei neun von zehn Patienten mit einer ersten demyelinisierenden Krankheitsepisode, die sich klinisch häufig monosymptomatisch äußert, beispielsweise als Optikusneuritis.1,2 Von allen Patienten mit klinisch isolierter Erstsymptomatik entwickeln aber nur 30% bis 70% eine MS.2 Für eine definitive Diagnose wird der Nachweis von räumlich und zeitlich voneinander getrennt auftretenden ZNS- Läsionen gefordert. Zuverlässig lässt sich eine MS erst dann diagnostizieren, wenn mindestens ein zweiter klinischer Schub aufgetreten ist.

Vorhersage des Verlaufs kaum möglich

Seit Langem gibt es Bestrebungen, die Wahrscheinlichkeit einer MS bei einem ersten Schub mit Hilfe nichtklinischer Parameter besser vorherzusagen. Bei etwa 50% bis 70% der Patienten mit erstem Schub finden sich disseminierte Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT, Kernspin), die als charakteristisch für MS gelten und auf ein erhöhtes Risiko einer definitiven MS hinweisen.1 Mindestzahl, Art und Lokalisation der Läsionen, mit denen in Prognosestudien Hochrisikopatienten definiert wurden, unterscheiden sich jedoch. Eine allgemein anerkannte Definition gibt es bis heute nicht.3,4 Die Vorhersagekraft der MRT-Befunde ist zudem begrenzt. Weder ist bei ihrem Vorliegen sicher mit der Entwicklung einer MS zu rechnen, noch schließt ein unauffälliges MRT eine MS sicher aus. Den verfügbaren Prognosestudien werden überwiegend erhebliche Qualitätsmängel bescheinigt.5 Nur zwei6,7 haben einen hinreichend langen Beobachtungszeitraum von mehr als zehn Jahren, stehen jedoch z.B. wegen hoher Verluste in der Nachbeobachtung ebenfalls in der Kritik.8 In der einen, in der Patienten nach erster demyelinisierender Krankheitsepisode durchschnittlich 14 Jahre nachbeobachtet werden, haben innerhalb von sechs Monaten bis zwölf Jahren 88% (44 von 50) der Hochrisikopatienten eine klinisch definitive schubförmige oder sekundär progrediente MS entwickelt, von den 21 Patienten ohne MRT-Auffälligkeiten sind es 4 (19%).6 In der zweiten Studie, in die 388 Patienten mit akuter Optikusneuritis aufgenommen werden, wird das 10-Jahres-Risiko einer MS bei Vorliegen von Kernspinbefunden mit 56% angegeben im Vergleich zu 22%, wenn diese Befunde fehlen.7

Nach den Empfehlungen von zwei Konsensuskonferenzen 2000 und 2005 soll bei einem Teil der Patienten sogar die Diagnose einer MS bereits nach einem Schub möglich sein, wenn unter Hinzuziehung einer oder mehrerer MRT-Untersuchung(en) - darunter mindestens eine in ausreichendem zeitlichen Abstand zum klinischen Ereignis - bestimmte Befundkonstellationen erhoben werden (McDONALD-Kriterien), durch die die räumliche und zeitliche Disseminierung von ZNS-Läsionen als belegt gilt, und andere Erkrankungen ausgeschlossen wurden.9,10 In retrospektiven Validierungsstudien an hochspezialisierten Zentren entwickeln etwa 80% der Patienten mit einem ersten Schub und frühzeitiger MS-Diagnose nach McDONALD innerhalb von drei bis vier Jahren eine klinisch definitive MS.1,11 Ob sich das komplizierte McDONALD-Schema außerhalb solcher Zentren umsetzen lässt, ist unklar.12

Frühbehandlung senkt Schubrate,
Einfluss auf Behinderungen unklar


Bereits seit 2002 ist das Betainterferon-1a-Präparat AVONEX zur Behandlung von Patienten mit hohem MS-Risiko nach erstem Schub zugelassen, seit 2006 auch Betainterferon 1b (BETAFERON). "Starten Sie schnell", wirbt Schering mit dem Bild eines Kajakrennens für die Frühtherapie mit BETAFERON.13 In einer Patienteninformation im Internet schürt die Firma Ängste und begründet den raschen Therapiebeginn unter anderem damit, dass das Gehirn bei MS bereits im Frühstadium schrumpfe.14

SCHUBRATE: Grundlage für die Zulassung von AVONEX zur Frühtherapie ist die randomisierte Doppelblindstudie CHAMPS*, an der 383 durchschnittlich 33 Jahre alte Patienten mit erstem demyelinisierenden Schub teilnehmen, die wegen des Vorliegens von mindestens zwei definierten klinisch stummen MS-typischen Läsionen im MRT als Hochrisikopatienten gelten. Noch während der Behandlung der Akutsymptomatik mit Kortikosteroiden beginnt die Langzeittherapie mit 30 µg AVONEX oder Plazebo wöchentlich i.m. Die Studie wird nach der ersten Zwischenanalyse vorzeitig abgebrochen. Die Drei-Jahres-Rate eines erneuten Schubes und damit einer klinisch definitiven MS wird unter Verum mit 35%, unter Plazebo mit 50% berechnet (Number needed to treat [NNT] = 7).15 Wegen der hohen Verluste in der Nachbeobachtung (15%) ist die Aussagekraft der Studie jedoch begrenzt

*

CHAMPS = Controlled High Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study

Zu ähnlichem Ergebnis kommt die ebenfalls doppelblinde plazebokontrollierte BENEFIT**-Studie mit Betainterferon 1b. Aufgenommen werden 487 Patienten zwischen 18 und 45 Jahren mit erster demyelinisierender Episode und mindestens zwei definierten klinisch stummen MRT-Läsionen. Im Unterschied zur CHAMPS-Studie haben etwa 50% der Patienten eine multifokale klinische Symptomatik. Sie spritzen alle zwei Tage entweder 250 µg Betainterferon 1b oder Plazebo subkutan. Unter Verum erleiden im Verlauf von zwei Jahren 28% der Teilnehmer einen zweiten Schub im Vergleich zu 45% unter Plazebo (NNT = 6).16

**

BENEFIT = Betaferon in Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment

In der ETOMS***-Studie senkt das Interferon-beta-1a-Präparat REBIF (einmal wöchentlich s.c. in niedriger Dosierung von 22 µg) die Rate eines zweiten Schubes bei 308 Hochrisikopatienten mit erstem Schub und mindestens drei definierten MRT-Läsionen in zwei Jahren von 45% unter Plazebo auf 34%.17 Das prospektiv festgelegte Signifikanzniveau von 0,029, das eine geplante (aber angeblich nicht durchgeführte) Zwischenanalyse berücksichtigt, wurde allerdings nicht erreicht (p = 0,047). Hersteller Serono hat auf der Basis dieser Daten auf einen Antrag zur Zulassung bei Hochrisikopatienten verzichtet.18 Serono hat jedoch im Rahmen eines formalen Änderungsverfahrens ohne neue Nutzenbelege im Mai 2006 eine Erweiterung der bisher zugelassenen Indikation "schubförmige Multiple Sklerose" erreicht, die jetzt auch die MS nach McDONALD-Kriterien umfasst.19,20 Wie aus einem Schreiben der Firma hervorgeht, ist die Basis für die Indikationserweiterung eine EMEA-Leitlinie21 zur Prüfung von MS-Mitteln, in der die europäische Arzneimittelbehörde die Diagnose nach McDONALD als schubförmige MS klassifiziert (und damit anerkennt).19

***

ETOMS = Early Treatment of Multiple Sclerosis

RADIOLOGISCHE HIRNVERÄNDERUNGEN: Für die Frühtherapie wird insbesondere auch der Einfluss der Betainterferone auf radiologisch feststellbare Hirnveränderungen ins Feld geführt. So ist beispielsweise die Zahl neuer oder sich vergrößernder MRT-Läsionen unter der zwei- bis dreijährigen Behandlung geringer als unter Plazebo.15-17 Die klinische Bedeutung dieser Effekte ist jedoch unklar. In der bisher längsten Extensionsstudie, der offenen fünfjährigen CHAMPIONS****-Studie mit AVONEX, an der etwa die Hälfte der Patienten der CHAMPS- Studie teilnehmen, ist ein signifikanter Vorteil in der Gruppe mit Frühtherapie gegenüber der Gruppe mit verzögertem Beginn (im Median 29 Monate später) zudem nicht mehr nachweisbar.22 Zum Einfluss auf das Hirnvolumen, den Schering in seiner Patienteninformation betont, dessen klinische Bedeutung aber ebenfalls unklar ist, liegen ohnehin widersprüchliche Daten vor. In der ETOMS-Studie nimmt das Volumen unter REBIF weniger ab als unter Plazebo (-1,18% vs. -1,68%, gemessen bei rund 70% der Teilnehmer).23 Dagegen ist die Volumenabnahme in der BENEFIT-Studie unter Betainterferon 1b im Vergleich zu Plazebo innerhalb von zwei Jahren sogar beschleunigt (-0,8% vs. -0,43%, p = 0,0054).3 Nach drei Jahren besteht kein signifikanter Unterschied.24

****

CHAMPIONS = Controlled High Risk Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurologic Surveillance

BEHINDERUNGEN: Der Einfluss der Frühtherapie auf die Entwicklung oder das Fortschreiten bleibender Behinderungen ist unklar. In den Kurzzeitstudien bleibt, soweit berichtet, ein Effekt aus, ebenso in CHAMPIONS.3,15,17,22 Aktuell wird eine Zwischenanalyse aus der BENEFIT- Extensionsstudie mit BETAFERON publiziert. Alle ursprünglich randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben, können nach Abschluss der zweijährigen Doppelblindphase oder nach einem erneuten Schub in dieser Zeit an der offenen Folgestudie teilnehmen, in der allen die Verumbehandlung angeboten wird. Die Extensionsstudie soll einschließlich der Doppelblindphase insgesamt fünf Jahre dauern. 89% entscheiden sich für die Teilnahme, 84% sind zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse nach insgesamt drei Jahren noch unter Beobachtung.24

Die Rate der Patienten, bei denen sich Behinderungen anhaltend um mindestens einen Punkt auf der EDSS*****-Skala verschlechtern, beträgt in der Gruppe der Frühbehandelten 16%, in der Gruppe mit verzögertem Therapiebeginn 24% (HR 0,60; 95% CI 0,39-0,92). Der Unterschied ist zwar signifikant, aber von fraglicher klinischer Bedeutung. Im Mittel differiert die Veränderung der EDSS-Punktwerte zwischen den Gruppen nur um 0,26.24 Eine Veränderung in dieser Größenordnung gilt beim einzelnen Patienten nicht als aussagekräftig.25 Das Ergebnis ist zudem wegen der hohen Rate der Patienten, die in der Nachbeobachtung verloren gehen (12%) oder sich gegen die Teilnahme an der Folgestudie entscheiden (4%), mit großen Unsicherheiten behaftet: Einer Worst-Case-Analyse****** hält es nicht Stand. Nach post-hoc-Subgruppenanalysen würden hauptsächlich Patienten mit stärkerer Disseminierung der Erkrankung (klinisch oder im MRT) profitieren. Dies ist jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, zumal in der Analyse der Doppelblindphase die Schubrate eher bei denen mit monofokaler Erkrankung und wenigen MRT-Läsionen gesenkt wurde. Auf die als weiterer primärer Endpunkt geprüfte Lebensqualität der Patienten hat die Frühtherapie keinen Effekt.24

*****

EDSS = Expanded Disability Status Scale (vgl. a-t 2001; 32: 106)

******

Worst-Case-Analyse: Szenario, in dem man den für die Intervention schlechtesten Fall annimmt, um die Robustheit des Ergebnisses zu überprüfen. Im Fall der BENEFIT-Extensionsstudie wird dann bei allen im Frühtherapiearm verlorenen Patienten ein Fortschreiten von Behinderungen angenommen, dagegen bei keinem der verlorenen Patienten unter verzögerter Therapie. Das Ergebnis würde sich in diesem Fall umkehren.

Dem geringfügigen und nicht hinreichend gesicherten Einfluss der Frühtherapie auf Behinderungen steht gegenüber, dass auch bei klinisch definitiver schubförmiger MS der Verlauf wahrscheinlich gutartiger ist als früher angenommen. Nach einer kanadischen Studie vergehen bei der Hälfte der Betroffenen mindestens 30 Jahre, bevor eine Gehhilfe benötigt wird.26 Bei Patienten mit erster demyelinisierender Krankheitsepisode und MS-typischen MRT-Befunden ist daher eine abwartende Haltung nach wie vor gerechtfertigt. Nur so lässt sich eine belastende Übertherapie von Patienten mit gutartigem Verlauf vermeiden. Da die Konversionsrate hin zu einer klinisch definitiven MS in den Plazebogruppen der Frühtherapiestudien im ersten Jahr am höchsten ist, dürften kurze Beobachtungszeiten ausreichen, um aggressivere Verlaufsformen der schubförmigen MS zu erkennen, bei denen eine Therapie mit Betainterferonen am ehesten in Frage kommt.27 Dafür, dass durch einen verzögerten Therapiebeginn langfristig ein relevanter Nutzen versäumt wird, fehlen Belege.

 Patienten mit erster demyelinisierender Krankheitsepisode und für die Multiple Sklerose (MS) charakteristischen, disseminierten Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) haben ein erhöhtes MS-Risiko. Eine allgemein anerkannte Definition für diese Hochrisikopatienten fehlt aber. Der klinische Verlauf ist zudem auch bei Vorliegen solcher MRT-Befunde sehr variabel.

 Die Frühtherapie von Patienten mit erstem Schub und erhöhtem MS- Risiko aufgrund von MRT-Befunden mit Interferon beta 1a (AVONEX) und 1b (BETAFERON) senkt das Risiko eines zweiten Schubes im Verlauf von zwei bis drei Jahren.

 Für den Nutzen des Interferon-beta-1a-Präparates REBIF in der neu zugelassenen Indikation einer MS, die bei Patienten mit erstem Schub aufgrund der Kriterien nach McDONALD diagnostiziert wurde, fehlen Belege.

 Ein Einfluss der Frühtherapie auf Entwicklung oder Fortschreiten von Behinderungen ist nicht gesichert. Die Hinweise auf eine geringfügige Minderung des EDSS-Punktwertes in einer Zwischenanalyse der Extensionsstudie mit Interferon beta 1b reichen als Beleg nicht aus.

 Da der individuelle Verlauf bei Patienten mit erster demyelinisierender Krankheitsepisode nicht zuverlässig vorhersagbar ist, die Prognose aber auch dann häufig gutartig ist, wenn sich eine definitive MS entwickelt, scheint uns bei diesen Patienten eine abwartende Haltung gerechtfertigt. Nur so lässt sich eine belastende Übertherapie bei denjenigen mit gutartigem Verlauf vermeiden. Dafür, dass durch einen verzögerten Therapiebeginn langfristig etwas versäumt wird, fehlen Belege.

*

CHAMPS = Controlled High Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study

**

BENEFIT = Betaferon in Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment; CHAMPIONS = Controlled High Risk Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurologic Surveillance; ETOMS = Early Treatment of Multiple Sclerosis

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EDSS = Expanded Disability Status Scale (vgl. a-t 2001; 32: 106)

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Worst-Case-Analyse: Szenario, in dem man den für die Intervention schlechtesten Fall annimmt, um die Robustheit des Ergebnisses zu überprüfen. Im Fall der BENEFIT-Extensionsstudie wird dann bei allen im Frühtherapiearm verlorenen Patienten ein Fortschreiten von Behinderungen angenommen, dagegen bei keinem der verlorenen Patienten unter verzögerter Therapie. Das Ergebnis würde sich in diesem Fall umkehren.



 

 

(R = randomisierte Studie)

 

1

DALTON, C.M. et al.: Ann. Neurol. 2002; 52: 47-53

 

2

MILLER, D. et al.: Lancet Neurol. 2005; 4: 281-8

 

3

EMEA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) BETAFERON, Stand August 2006; http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/betaferon/be taferon.htm

 

4

EMEA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) AVONEX, Stand Juni 2007; http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/avonex/avonex.h tm

 

5

WHITING, P. et al.: BMJ 2006; 332: 875- 84

 

6

BREX, P.A. et al.: N. Engl. J. Med. 2002; 346: 158-64

 

7

Optic Neuritis Study Group: Arch. Ophthalmol. 2003; 121: 944-9

 

8

GOODIN, D.S.: Rapid Responses to WHITING et al.: BMJ 2006; 332: 875-84; http://www.bmj.com/cgi/eletters/332/7546/875

 

9

McDONALD, W.I. et al.: Ann. Neurol. 2001; 50: 121-7

 

10

POLMAN, C.H. et al.: Ann. Neurol. 2005; 58: 840-6

 

11

TINTORÉ, M. et al.: Neurology 2003; 60: 27-30

 

12

WIENDL, H. et al.: Nervenarzt 2006; 77: 1235-45

 

13

Schering: BETAFERON-Werbung in Nervenarzt 2007; 78, Nr. 2

 

14

Schering: Hintergrundinformation/Fakten zur Multiplen Sklerose (MS); http://www.schering.ch/upload/mediacenter/mediaCenter/Hintergrundinfo_MS-pdf; Zugriff am 31. Januar 2007

R

15

JACOBS, L.D. et al.: N. Engl. J. Med. 2000; 343: 898-904

R

16

KAPPOS, L. et al.: Neurology 2006; 67: 1242-9

R

17

COMI, G. et al.: Lancet 2001; 357: 1576-82

 

18

Scrip 2002; Nr. 2727: 20

 

19

Serono: Schreiben vom 20. Dezember 2006

 

20

EMEA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) REBIF, Stand November 2006; http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/rebif/rebif.htm

 

21

EMEA: Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of multiple sclerosis, November 2006; http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/56198en.pdf

 

22

Champions Study Group: Neurology 2006; 66: 678-84

 

23

FILIPPI, M. et al.: Lancet 2004; 364: 1489-96

 

24

KAPPOS, L. et al.: Lancet 2007; 370: 389-97

 

25

PITTOCK, S.J.: Lancet 2007; 370: 363- 4

 

26

TREMLETT, H. et al.: Neurology 2006; 66: 172-7

 

27

PITTOCK, S.J. et al.: Arch. Neurol. 2006; 63: 611-4

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