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Neu auf dem Markt

DOCOSANOL (ERAZABAN CREME) BEI HERPES LABIALIS?

Mit Docosanol (Docosan-1-ol; ERAZABAN Creme) kommt in Kürze erstmals seit über zehn Jahren ein neues Wirkprinzip zur örtlichen Behandlung akuter Rezidive eines Herpes labialis auf den Markt (vgl. Kasten Seite 59). Die rezeptfrei erhältliche Creme ist zugelassen für die Therapie früher Stadien (Prodrom- oder Erythemphase) bei immunkompetenten Personen ab zwölf Jahren.1 "Verkürzt die Heilungsdauer um mehrere Tage",2 behauptet der Anbieter und kündigt eine "massive Endverbraucherkampagne"2 an.

EIGENSCHAFTEN: Docosanol, ein langkettiger gesättigter Alkohol, ist ebenso wie sein Hauptmetabolit Docosansäure Bestandteil menschlicher Zellmembranen und auch in verschiedenen Dermatika enthalten. Der genaue antivirale Wirkmechanismus ist nicht bekannt. In vitro beeinflusst Docosanol die Fusion zwischen lipidumhüllten Viren wie den Herpesviren und der Plasmamembran und soll so deren intrazelluläre Aufnahme und Replikation verhindern. Gegen Viren ohne Hülle wirkt Docosanol nicht.1 Untersuchungen an Mäusen weisen zudem auf mögliche antientzündliche Eigenschaften hin.3

Bei den ersten Anzeichen eines Lippenherpes wie Kribbeln, Schmerzen oder Rötung wird fünfmal täglich eine dünne Schicht Creme aufgetragen. Die Behandlung soll bis zum Abheilen fortgesetzt werden, üblicherweise vier bis sechs, maximal aber zehn Tage lang.1

Nach örtlicher Anwendung bei Patienten mit Herpes labialis bleiben die Plasmaspiegel bei nahezu allen untersuchten Proben unterhalb der Nachweisgrenze. Auch aus dem Gastrointestinaltrakt wird der Wirkstoff nach einmaliger Einnahme per os praktisch nicht absorbiert.1,4

WIRKSAMKEIT: Der Zulassung liegen zwei Phase-III-Studien5 mit insgesamt 737 ansonsten gesunden Erwachsenen mit rezidivierendem Herpes labialis zu Grunde. Innerhalb von zwölf Stunden nach Bemerken der ersten Anzeichen einer Episode beginnen sie noch in der Prodrom- oder Erythemphase mit der Lokaltherapie und tragen fünfmal täglich Docosanol oder ein Polyethylenglykol-haltiges Scheinmedikament auf. Primärer Endpunkt ist die Zeit bis zum Abheilen der Läsion, definiert als Fehlen von Krusten ohne Hinweis auf eine aktive Läsion, wobei residuale Hautveränderungen wie Rötung, Schuppung oder leichte Asymmetrie vorhanden sein können. Behandlung und Datenerhebung sind auf zehn Tage begrenzt. Bei gemeinsamer Auswertung beider Studien beträgt die mittlere Zeit bis zur Heilung unter Docosanol 4,1 Tage gegenüber 4,8 Tagen unter Plazebo (Differenz 17,5 Stunden; 95% Konfidenzintervall 2-22).5 Bei getrennter Analyse ist das Ergebnis allerdings nur in einer der beiden Einzelstudien statistisch signifikant. Klinisch sind die beobachteten Unterschiede ohnehin unbedeutend. Gleiches gilt für die Begleitsymptome wie Schmerzen, Kribbeln oder Brennen, die etwa einen halben Tag früher nachlassen.5

Selbst diese mageren Ergebnisse stehen in Zweifel: Entgegen den Angaben in der Publikation5 soll das verwendete Plazebo laut Medical Review der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA eine andere Farbe gehabt haben und der Erfolg der Verblindung fraglich sein.4 Zudem existieren drei weitere Phase-III-Studien vergleichbarer Größe mit negativem Ergebnis, die alle nicht veröffentlicht sind. Der zuständige medizinische Gutachter der FDA hat sich daher mehrfach gegen die Zulassung von Docosanol ausgesprochen und eine weitere Phase-III-Studie gefordert,4 konnte sich damit aber offenbar nicht durchsetzen. Eine kleine methodisch mangelhafte Phase-II-Studie6 mit 63 Patienten, die der Anbieter ebenfalls als Nutzenbeleg heranzieht, wird von der FDA unter anderem wegen Fehlern im Design als nicht aussagekräftig eingestuft.4

STÖRWIRKUNGEN: Laut Fachinformation klagen 10,4% der Anwender über Kopfschmerzen (Plazebo 10,7%) und 2,9% über Lokalreaktionen (Plazebo 2,3%).1 Bei 2,4% treten Herpes-simplex-Läsionen außerhalb des Behandlungsareals auf (Plazebo 1,4%). Hautausschlag unter Docosanol ist beschrieben.5

KOSTEN: Bei jeweils fünfmal täglicher Anwendung ist für Docosanol (ERAZABAN) mit 2,24 €/Tag etwa gleich viel aufzuwenden wie für das rezeptfrei angebotene Aciclovir-Original ZOVIRAX (2,18 €/Tag). Während ein rezeptfreies Aciclovir-Generikum wie ACICLOVIR AKUT-1A PHARMA (0,95 €/Tag) fast 60% preiswerter ist, kostet das rezeptpflichtige Präparat desselben Herstellers (ACICLOVIR-1A PHARMA: 2,79 €/Tag) 25% mehr als die Neueinführung.** Für Penciclovir (FENISTIL PENCIVIR: 3,50 €/Tag), das etwa achtmal täglich aufgetragen werden muss, sind sogar 50% mehr aufzuwenden (alle Berechnungen für 0,1 g Creme/ Anwendung).

** Die Preisdifferenz bei den Aciclovir-Präparaten von 1A Pharma beruht im Wesentlichen auf dem 2004 eingeführten Festaufschlag von 8,10 € für rezeptpflichtige Arzneimittel (a-t 2003; 34: 107-8).

WAS BRINGEN ÄUSSERLICHE ANTIVIRALE MITTEL BEI HERPES LABIALIS?

Herpes labialis ist eine häufig rezidivierend verlaufende Erkrankung mit periodisch auftretenden Bläschen im Bereich der Lippen. Sie wird durch Herpes-simplex-Viren (HSV, üblicherweise Typ I) hervorgerufen. Die Erstinfektion bleibt oft unbemerkt. Bei etwa jedem dritten Infizierten kommt es aber in der Folge zu Rückfällen, beispielsweise in zeitlichem Zusammenhang mit einer Erkältung, da die Viren in den sensorischen Ganglien des Rückenmarks persistieren. Häufigkeit und Schwere variieren beträchtlich, meist verläuft der Lippenherpes aber leicht und in mehreren Stadien: Viele Betroffene bemerken zunächst Prodromi wie Kribbeln, Spannungsgefühl oder Schmerz, gefolgt von einer Hautrötung. In diesem Bereich bildet sich dann eine Papel, die sich mit Flüssigkeit füllt. Das entstandene Bläschen platzt, und es bleibt eine ulzerierte und verkrustete Läsion. Nach Abfallen der Krusten ist häufig noch für einige Tage ein Erythem oder eine leichte Schwellung sichtbar. Nach etwa einer Woche ist die Läsion zumeist komplett abgeheilt. Durch UV-Strahlung induzierter Lippenherpes verläuft häufig schwerer.4,7

Verschiedene antivirale Lokaltherapeutika sollen den Verlauf des Herpes labialis verkürzen und/oder die Beschwerden lindern:

Die Nukleosidanaloga Aciclovir (ZOVIRAX, Generika) und Penciclovir (FENISTIL PENCIVIR LIPPENHERPES; a-t 1997; Nr. 3: 28) hemmen die virale DNA-Polymerase und die Replikation von Herpesviren. Zu Aciclovir liegen neben mehreren überwiegend kleinen Untersuchungen aus den 1980er Jahren mit widersprüchlichen Ergebnissen zwei neuere identisch konzipierte Studien mit jeweils knapp 700 Patienten vor, in denen das Virustatikum die Zeit bis zum Abfallen der Krusten (Residualsymptome dürfen vorhanden sein) gegenüber einem wirkstofffreien Vehikel um etwa einen halben Tag verkürzt (Studie 1: 4,3 Tage versus 4,8 Tage; Studie 2: 4,6 Tage vs. 5,2 Tage).8 Da die Teilnehmer außerhalb einer akuten Episode randomisiert und mit den Prüfpräparaten versorgt werden, die sie innerhalb einer Stunde nach Bemerken der ersten Anzeichen eines Rückfalls auftragen sollen, geht etwa jeder Dritte nicht in die Analyse ein, weil er während des Studienzeitraums nicht erkrankt.8

Auch zwei große Studien zu Penciclovir mit insgesamt etwa 3.000 ausgewerteten Patienten, von denen nur eine vollständig veröffentlicht ist, werden nach diesem Design durchgeführt. Lippenbläschen heilen unter dem Virustatikum 0,7 Tage früher ab (4,8 Tage vs. 5,5 Tage).9 Die Studie wird als Beispiel für "überpowerte" Studien zitiert, die so groß sind, dass sie die Entdeckung sehr kleiner Unterschiede ermöglichen, die klinisch kaum Relevanz besitzen.10 Penciclovir muss etwa achtmal täglich (alle zwei Stunden während des Wachseins) und damit häufiger als die anderen bei Herpes labialis zugelassenen Mittel angewendet werden.

Foscarnet (TRIAPTEN), das als 2%ige Creme zur Beschwerdelinderung bei Herpes labialis angeboten wird und mindestens sechsmal täglich aufgetragen werden soll, hemmt ebenfalls die virale DNA-Polymerase und damit die Virusvermehrung.11 Kontrollierte klinische Studien, die einen Einfluss auf den Verlauf des Lippenherpes belegen, finden wir per Datenbankrecherche (PubMed) nicht. Eine vom Anbieter zitierte randomisierte Pilotstudie12 mit 33 Teilnehmern eignet sich unter anderem wegen ihrer geringen Größe und fehlender statistischer Auswertung nicht als Nutzenbeleg. In einem älteren plazebokontrollierten Vergleich mit 143 Patienten hat eine 3%ige Zubereitung keinen nachweisbaren Effekt auf die Heilungsdauer.13 Ein "mögliches genotoxisches Potenzial" von Foscarnet sowie ein "nicht auszuschließendes kanzerogenes Potenzial" sollen bei "bestimmungsgemäßer Anwendung" als "äußerst gering" einzustufen sein. Die in TRIAPTEN enthaltenen Zusatzstoffe können Hautreizungen und Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Spät- und Streureaktionen hervorrufen.11 Wir raten von Foscarnet bei Herpes labialis ab.

Der Antimetabolit Idoxuridin (VIRUNGUENT) wird in die Virus-DNA eingebaut und soll so die Virusvermehrung verhindern. Die Salbe darf nicht länger als vier Tage angewendet werden (anfangs alle zwei bis drei Stunden, später mindestens dreimal täglich), da sonst Hautmazerationen auftreten können.14 Kontrollierte klinische Studien mit der hierzulande angebotenen Zubereitung, einer 0,2%igen Salbe, die zusätzlich 1,8% Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lösungsvermittler enthält, finden wir per Datenbankrecherche (PubMed) nicht. Laut Anbieter Hermal sind mit VIRUNGUENT Untersuchungen durchgeführt worden, die "nicht publiziert wurden, für die Nachzulassung durch das BfArM aber berücksichtigt wurden."15 Eine Nutzenbewertung ist auf dieser Basis nicht möglich.

Idoxuridin enthält Jod und darf daher beispielsweise nicht bei Überempfindlichkeit gegen Jod oder manifester Hyperthyreose angewendet werden. Sowohl der Antimetabolit selbst als auch DMSO sind im Tierversuch teratogen, sodass eine Schwangerschaft vor Behandlungsbeginn sicher auszuschließen ist. Idoxuridin wird zudem als mutagen und potenziell kanzerogen eingestuft. DMSO ruft im Tierversuch Augenlinsenveränderungen hervor.14 Die Verwendung eines solchen potenziell toxischen Mittels bei einer harmlosen Erkrankung wie Lippenherpes halten wir für obsolet.

Das neu bei rezidivierendem Herpes labialis angebotene Docosanol (ERAZABAN) verkürzt in einer gepoolten Analyse von zwei Phase-III-Studien die mittlere Heilungszeit einer Läsion um 17,5 Stunden (0,7 Tage). Statistisch lässt sich ein Unterschied zu Plazebo nur in einer der beiden Einzelstudien nachweisen. Drei weitere unveröffentlichte Negativstudien begründen Zweifel, dass selbst der dokumentierte magere Nutzen Zufall sein könnte. Wir raten von Docosanol ab.

Für die lokale Anwendung von Aciclovir (ZOVIRAX, Generika) und Penciclovir (FENISTIL PENCIVIR) ist die Datenlage konsistenter. Der Nutzen - Verkürzung der Heilungszeit einer akuten Episode um etwa einen halben Tag - ist allerdings ebenfalls dürftig.

Für die äußerlichen Virustatika Foscarnet (TRIAPTEN) und Idoxuridin (VIRUNGUENT) fehlen valide Nutzenbelege. Angesichts erheblicher Risiken raten wir von der Anwendung ab.

  (R = randomisierte Studie)
  1 Healthcare Brands: Fachinformation ERAZABAN, Stand Sept. 2007
  2 ERAZABAN-Werbung: Pharm. Ztg. 2008; 153: 1071
  3 LEUNG, D., SACKS, S.L.: Expert Opin. Pharmacother. 2004; 5: 2567-71
  4 FDA/CDER: Medical Review Docosanol, Stand Okt. 1999
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2000/20-941_Abreva.htm
R 5 SACKS, S.L. et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 2001; 45: 222-30
R 6 HABBEMA, L. et al.: Acta Derm. Venereol. 1996; 76: 479-81
  7 SPRUANCE, S.L., KRIESEL, J.D.: Herpes 2002; 9: 64-9
R 8 SPRUANCE, S.L. et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46: 2238-43
R 9 SPRUANCE, S.L. et al.: JAMA 1997; 277: 1374-9
  10 BHARDWAJ, S.S. et al.: Arch. Dermatol. 2004; 140: 1520-3
  11 Riemser: Fachinformation TRIAPTEN, Stand Mai 2006
R 12 GROSS, G. et al.: Chemotherapie Journal 1996; 5 (Suppl. 10): 24-9
R 13 LAWEE, D. et al.: Can. Med. Ass. J. 1988; 138: 329-33
  14 Hermal: Fachinformation VIRUNGUENT, Stand Aug. 2003
  15 Hermal: E-Mail vom 30. April 2008

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 9. Mai 2008

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