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Korrespondenz

INSULIN GLARGIN (LANTUS): SICHERHEIT AM AUGE BELEGT?

In a-t 2008; 39: 50-1 zur Mitogenität von Insulin glargin (LANTUS) haben Sie gerügt, dass die Daten zur Phase IV-Studie zur möglichen Verschlechterung bestehender diabetischer Retinopathien unter Glargin nicht vollständig vorliegen. Gibt es seitdem neue Erkenntnisse, liegen Ihnen die Daten jetzt vor?

Dr. med. B. SCHMIDT (Internist, Diabetologe)
D-41844 Wegberg
Interessenkonflikt: Honorare für Hausarztfortbildungen von Sanofi, Lilly, Berlin-Chemie, Novo Nordisk

Die von uns angemahnte Studie zur Frage einer möglichen Verschlechterung diabetischer Netzhauterkrankungen unter dem lang wirksamen Insulinanalog glargin (LANTUS) bei Typ-2-Diabetes ist mehr als zwei Jahre nach Beendigung im Juni 2009 veröffentlicht worden.1 Da in einer der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien solche Verschlechterungen unter Glargin deutlich zugenommen haben, war diese Phase-IV-Studie von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zur Auflage gemacht worden. 1.024 durchschnittlich 55 Jahre alte Patienten, deren Typ-2-Diabetes im Mittel seit elf Jahren besteht, haben an der offenen Studie teilgenommen. 15,6% bzw. 12,1% der Patienten haben eine diabetische Retinopathie in der Vorgeschichte, bei jeweils 61% wird eingangs eine Netzhauterkrankung diagnostiziert. Sie erhalten randomisiert einmal täglich Insulin glargin oder zweimal täglich humanes Verzögerungs (NPH)-Insulin, deren jeweilige Dosis auf das Therapieziel normnaher Blutzuckernüchternwerte hin titriert wird. Zuvor verwendete orale Antidiabetika oder Altinsulin können beibehalten oder modifiziert werden. Primärer Endpunkt ist der Anteil der Patienten, bei denen eine Retinopathie im Verlauf von fünf Jahren um mindestens drei Stufen auf der ETDRS*-Skala fortschreitet.

* ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; Skala mit 13 Stufen, beginnend mit "diabetische Retinopathie nicht vorhanden" bis "fortgeschrittene proliferative Retinopathie".2

27% bzw. 28% brechen die Studie in den beiden Gruppen vorzeitig ab. Das HbA1c sinkt unter NPH-Insulin geringfügig, aber signifikant stärker als unter dem Analog (-0,55% vs. -0,76%). Das Risikosignal aus der Phase-III-Studie bestätigt sich nicht. Den primären Endpunkt erleiden unter Insulin glargin bei Intention-to-treat-Analyse (ITT) 12,5% der Patienten, unter NPH-Insulin 14,6% (in der Per-Protokoll-Analyse [PP] 14,2% versus 15,7%). In keiner Analyse überschreitet das 95% Konfidenzintervall zur Differenz zwischen den Gruppen die Nichtunterlegenheitsgrenze von 10%.1

Dennoch bietet die Studie unseres Erachtens keinen hinreichenden Beleg für die Sicherheit von Insulin glargin am Auge: Für das für Verzerrungen anfällige Design einer Nichtunterlegenheitsstudie scheint uns eine Abbruchquote von knapp 30% hoch. Die Entwicklung einer proliferativen diabetischen Retinopathie kommt zudem numerisch unter Glargin häufiger vor (ITT 5% vs. 3,3%, PP 5,4% vs. 3,9%).1 Dies gilt auch für Komplikationen am Augenhintergrund, die als unerwünschte Ereignisse erfasst werden (10,7% vs. 8,0%).3

Für Insulin glargin ist in der Gesamtschau der vorliegenden Studien3 wie auch in der Retinopathiestudie selbst1 kein klinischer Vorteil gegenüber Humaninsulin bei Typ-2-Diabetes nachgewiesen. Die geringere Rate schwerer Hypoglykämien unter Glargin in der Retinopathiestudie (7,6% vs. 11,1%) kann wegen des offenen Designs und der Verzerrungsanfälligkeit des Zielkriteriums, das zum Teil ausschließlich auf Patientenangaben beruht,3 unter den unerwünschten Ereignissen erfasst und offensichtlich nicht verblindet erhoben wurde, nicht als belegt gelten. Da Insulin glargin aber im Verdacht steht, kanzerogen zu wirken (a-t 2009; 40: 67-8), erachten wir die Nutzen-Schaden-Bilanz unverändert als negativ.

∎  Der Verdacht auf Entwicklung oder Verschlechterung diabetischer Retinopathien durch das Insulinanalog glargin (LANTUS) wird durch die aktuell publizierte Phase-IV-Studie nicht bestätigt. Schädigende Effekte des Insulinanalogs am Auge werden durch die Studie jedoch auch nicht mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen.

∎  Da kein klinischer Vorteil von Glargin gegenüber Humaninsulin nachgewiesen ist, das Analog aber außerdem im Verdacht steht, kanzerogen zu wirken, raten wir weiterhin von der Anwendung ab.

  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
R1ROSENSTOCK, J. et al.: Diabetologia 2009; 52: 1778-88
 2ETDRS Research Group: Ophthalmology 1991; 98 (Suppl.): 823-3
M3IQWiG: Langwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2, Abschlussbericht vom 26. Febr. 2009;
http://www.iqwig.de/download/A05-03_Abschlussbericht_Langwirksame_Insulinanaloga_bei_Diabetes_mellitus_Typ_2_V1.1.pdf

© 2009 arznei-telegramm, publiziert am 4. Dezember 2009

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