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IPILIMUMAB (YERVOY) BEI FORTGESCHRITTENEM MALIGNEN MELANOM

Die Prognose bei fortgeschrittenem Melanom ist schlecht: Die Überlebenszeit beträgt im Median sechs bis neun Monate. Einer Verlängerung des Überlebens ist für keine der bislang verfügbaren Therapien belegt.1 Mit Ipilimumab (YERVOY) ist seit August 2011 ein monoklonaler Antikörper auf dem Markt zur Therapie Erwachsener mit metastasiertem oder nicht resezierbarem malignen Melanom, die bereits zuvor eine Therapie erhalten haben.2

EIGENSCHAFTEN: Ipilimumab blockiert das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4, welches die T-Zellaktivierung hemmt. Durch Unterbrechen der Immuntoleranz soll der Antikörper gegen Tumorzellen wirken, aber auch Autoimmunstörwirkungen hervorrufen.1

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Als Nutzenbeleg dient maßgeblich eine doppelblinde Phase-III-Studie, in der 676 im Mittel 56 Jahre alte Patienten mit nicht resezierbarem malignen Melanom und Lymphknoten- (1,5%) oder Fernmetastasen (98,5%) randomisiert (1 : 1 : 3) entweder 3 mg Ipilimumab pro kg Körpergewicht (KG), einen experimentellen Impfstoff oder eine Kombination aus beiden erhalten. Sofern Nebenwirkungen toleriert werden und der Allgemeinzustand sich nicht signifikant verschlechtert, wird die Studienmedikation auch bei progredienter Erkrankung, nicht jedoch bei rapidem Fortschreiten, zunächst viermal im Abstand von je drei Wochen angewendet (Induktion). Gegebenenfalls ist auch eine Reinduktion möglich. Die Patienten müssen HLA-A*0201-positiv sein, da nur dann eine Wirkung des Impfstoffes zu erwarten ist. Sie müssen chemotherapeutisch oder mit Interleukin 2 (Aldesleukin*; PROLEUKIN S) vortherapiert und in gutem Allgemeinzustand sein, eine normale Knochenmark., Leber- und Nierenfunktion aufweisen und dürfen keine aktiven unbehandelten Hirnmetastasen, keine Autoimmunerkrankungen (außer Vitiligo und kontrollierten Endokrinopathien) und kein okuläres Melanom haben.3,4

* Hierzulande nur bei metastasiertem Nierenzellkarzinom zugelassen.

Nach medianer Nachbeobachtung von über 17 Monaten sind 78% der Patienten verstorben. Unter der Kombination beträgt die Überlebenszeit im Median 10,0 Monate gegenüber 6,4 Monaten unter der Vakzine allein (Hazard Ratio [HR] 0,68; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,55-0,85; primärer Endpunkt), unter Ipilimumab allein 10,1 Monate (HR 0,66; 95% CI 0,51-0,87 gegenüber der Vakzine).3,4 Wie sich der experimentelle Impfstoff allein auf das Überleben auswirkt, ob positiv oder ungünstig, ist nicht bekannt, da plazebokontrollierte Studien fehlen. Ipilimumab wiederum ist allein nicht gegen bloß symptomorientierte Therapie geprüft.3

Sowohl die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA als auch die europäische EMA sehen die Ergebnisse einer weiteren Phase-III-Studie5 als unterstützend an. Diese Studie untersucht Ipilimumab jedoch in einer nicht zugelassenen hohen Dosis (10 mg/kg KG) in Kombination mit dem Alkylans Dacarbazin (DETIMEDAC u.a.) gegenüber Dacarbazin allein bei Patienten mit unvorbehandeltem fortgeschrittenen malignen Melanom und ohne HLA-Einschränkung.1,3 Die Kombination verlängert das Überleben im Median auf 11,2 Monate gegenüber 9,1 Monaten unter Dacarbazin allein (HR 0,72; 95% CI 0,59-0,87). Die optimale Dosis von Ipilimumab – 3 mg pro kg KG oder 10 mg pro kg KG – soll erst in einer weiteren Studie bestimmt werden.3 Und während die EMA für die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Nicht-HLA-A*0201-positive Patienten auf den Wirkmechanismus sowie eine Phase-II-Studie verweist,3 erklärt die FDA letztere für nicht aussagekräftig und zieht hierfür stattdessen die Ergebnisse der Dacarbazin-Studie heran, in der überhaupt keine HLA-Testung stattfand.1 Angesichts fehlender wirksamer Alternativen hat die FDA Ipilimumab – anders als die EMA – zur Ersttherapie zugelassen. Aufgrund des ungewissen Nutzens der Reinduktion in der Zulassungsstudie wird diese nicht empfohlen.1

STÖRWIRKUNGEN: Dem unsicheren Nutzen stehen schwere unerwünschte Wirkungen bei jedem fünften Behandelten gegenüber,3 darunter schwere Enterokolitis, schwerer Hypopituitarismus und schwere Dermatitis.1 Therapiebedingter Tod ist in der Zulassungsstudie bei 3,1% der Behandelten beschrieben, im gesamten Melanom-Studienprogramm unter der zugelassenen Dosierung unter anderem infolge gastrointestinaler Perforation, Leber- und Nierenversagen, toxischer epidermaler Nekrolyse, Sepsis, akutem respiratorischen Distress-Syndrom, hämolytischer Anämie sowie Guillain-Barré-Syndrom.3

KOSTEN: Zumindest beim Preis setzt Ipilimumab neue Maßstäbe: Vier Anwendungen kosten bei einem Körpergewicht von 70 kg mehr als 100.000 Euro. Auf unsere Anfrage, weshalb Ipilimumab nicht günstiger angeboten wird, verweist Bristol-Meyers Squibb darauf, dass Ipilimumab die erste und einzige zugelassene Therapie in der Indikation mit signifikanter Überlebensverlängerung sei. Zudem seien die Lebenszeittherapiekosten begrenzt.6

∎  Mit Ipilimumab (YERVOY) ist ein monoklonaler Antikörper, der die T-Zell-vermittelte Immunantwort verstärkt, zur Therapie des vorbehandelten fortgeschrittenen (metastasierten oder nicht resezierbaren) Melanoms zugelassen.

∎  Ipilimumab verlängert gegenüber einem experimentellen Impfstoff das Überleben um knapp vier Monate, der Nutzen bleibt jedoch unklar, da in der zugelassenen Indikation ein Vergleich mit symptomorientierter Therapie fehlt.

∎  Dem fraglichen Nutzen von Ipilimumab stehen schwere unerwünschte Wirkungen bei jedem fünften Patienten, tödliche Folgen bei 3,1% der Patienten und Therapiekosten von rund 100.000 € gegenüber. Wir raten von der Anwendung ab

  (R =randomisierte Studie)
1 FDA: Medical Review YERVOY (ipilimumab), Stand 23. März 2011 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/125377Orig1s000MedR.pdf
2 Bristol-Meyers Squibb: Fachinformation YERVOY, Stand Juli 2011
3 EMA: Europ. Beurteilungsbericht [EPAR] YERVOY, Stand 19. Mai 2011 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002213/WC500109302.pdf
R  4 HODI, F.S. et al.: N. Engl. J. Med. 2010; 363: 711-23
R  5 ROBERT, C. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 364: 2517-26
6 Bristol-Myers Squibb: Schreiben vom 11. August 2011

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 19. August 2011

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