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Therapiekritik

AGGRESSIVE PROSTATAKARZINOME UNTER 5-ALPHA-REDUKTASEHEMMERN

In den USA müssen die Produktinformationen der beiden 5-Alpha-Reduktasehemmer Finasterid (PROSCAR, Generika) und Dutasterid (AVODART) eine Warnung vor erhöhtem Risiko schlecht differenzierter Prostatakarzinome aufnehmen.1 Die für die benigne Prostatahyperplasie zugelassenen Mittel sind beide in plazebokontrollierten Studien zur Prävention von Prostatakrebs geprüft worden (PCPT* mit 19.000 und REDUCE* mit 8.200 Patienten) und haben jeweils die Gesamtrate der Karzinomdiagnosen auch vermindert.2,3 Die Senkung beschränkt sich jedoch unter beiden 5-Alpha-Reduktasehemmern auf gut bis mäßig differenzierte Karzinome (GLEASON-Score von höchstens 6). Dagegen werden schlecht differenzierte Tumoren (GLEASON-Score 8 bis 10) unter beiden Mitteln häufiger entdeckt (vgl. a-t 2003; 34: 70 und 2010; 41: 49).1-3

* PCPT = Prostate Cancer Prevention Trial
REDUCE = Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events

SIGNIFIKANTER ANSTIEG SCHLECHT DIFFERENZIERTER KARZINOME: Während für Finasterid bereits in der Publikation der PCPT-Studie 2003 eine signifikante Zunahme von schlechter differenzierten Tumoren beschrieben wird,2** wird in der REDUCE-Studie für Dutasterid nur für die letzten beiden Studienjahre ein Risikoanstieg berechnet.3 Auf Anforderung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA mussten die Stanzbiopsien in REDUCE unter Heranziehung des heute gebräuchlichen modifizierten GLEASON-Scores***, der zwar in der PCPT, nicht aber in REDUCE verwendet wurde, erneut pathologisch begutachtet werden. Mit dem in REDUCE eingesetzten nichtmodifizierten Score könnten nach Auffassung der FDA schlecht differenzierte Prostatakarzinome unterschätzt worden sein. Nach der Neubewertung ergibt sich auch für Dutasterid insgesamt ein signifikanter Anstieg von Karzinomen mit GLEASON-Score 8 bis 10. Finasterid steigert die Rate dieser Karzinome in sieben Jahren von 1,1% auf 1,8%, Dutasterid in vier Jahren von 0,5% auf 1,0% (Number needed to harm = 800 bis 1.000/Jahr).1,4-6 Der Warnhinweis soll in den USA auch in die Produktinformation für das niedriger dosierte Finasteridpräparat gegen Haarausfall (PROPECIA, Generika) aufgenommen werden.7

** In der Publikation - und entsprechend auch im a-t-Artikel dazu - wurden höhergradige Tumoren mit GLEASON-Score 7 bis 10 zusammengefasst, eine separate Auswertung zum Score 8 bis 10 gab es nicht. Der Anstieg von Karzinomen mit GLEASON-Score 7 bis 10 unter Finasterid wird aber hauptsächlich durch den Anstieg von Karzinomen mit einem Score von 8 bis 10 bedingt, weshalb die FDA sich darauf beschränkt. Prostatakarzinome mit Gleason 8 bis 10 werden zudem üblicherweise als schlecht differenzierte Karzinome klassifiziert.6
*** Der GLEASON-Score kann Werte zwischen 2 und 10 annehmen. Je kleiner der GLEASON-Score, desto besser ist der Tumor differenziert, d.h. desto mehr ähnelt er dem Ursprungsgewebe. Der Score setzt sich zusammen aus dem zweifach vergebenen Punktwert für den Malignitätsgrad, der von 1 bis 5 reicht. Beim modifizierten GLEASON-Score werden in der pathologischen Beurteilung der Stanzbiopsien nicht mehr wie ursprünglich die beiden am häufigsten gefundenen Malignitätsgrade addiert, sondern der häufigste und der höchste.17

DETEKTIONSBIAS ALS URSACHE? Für die unter anderem vom Finasterid-Anbieter MSD favorisierte These, dass der Befund durch leichteres Auffinden von Tumorgewebe unter Einnahme des 5-Alpha-Reduktasehemmers bedingt ist ("Detektionsbias") - eine These, die auch in die hiesige Fachinformation8 aufgenommen wurde -, sieht die FDA keine überzeugende Datenbasis. So soll nach Post-hoc-Analysen zum Beispiel eine erhöhte Trefferquote bei der Biopsie aufgrund des durch Finasterid verkleinerten Prostatavolumens für die Ergebnisse verantwortlich sein. Untersuchungen der Behörde zeigen dagegen, dass schlecht differenzierte Karzinome in der PCPT-Studie auch bei Männern mit großer Prostata unter Finasterid häufiger vorkommen als unter Plazebo.Auch die erhöhte Sensitivität des PSA-Tests unter Finasterideinnahme kann den Befund nach Auffassung der FDA nicht hinreichend erklären, da er sich auch in den Biopsien bei Studienende findet, die allen Männern, die bis dahin keine Krebsdiagnose hatten, unabhängig vom PSA-Test angeboten wurden. Auch wenn Fragen zum Detektionsbias bleiben, bietet die bisherige Evidenz dazu keine überzeugende Erklärung für das bei beiden 5-Alpha-Reduktasehemmern beobachtete Risikosignal.4-6

FINASTERID BEI BENIGNER PROSTATAHYPERPLASIE: Männer mit benigner Prostatahyperplasie, für die ein 5-Alpha-Reduktasehemmer in Betracht kommt, sollten über das potenzielle Risiko aufgeklärt werden. Die Entscheidung für oder gegen die Verordnung sollte nach sorgfältiger Nutzen-Schaden-Abwägung möglichst gemeinsam mit den Patienten getroffen werden: 5-Alpha-Reduktasehemmer wirken über eine Senkung des Prostatavolumens. Es profitieren vor allem Patienten mit großer Prostata. Nach mehreren aktuellen Leitlinien sollen 5-Alpha-Reduktasehemmer nur bei vergrößerter Prostata verwendet werden.9-11

Wirk- oder Verträglichkeitsunterschiede zwischen Finasterid und Dutasterid sind nicht belegt.12 Wenn ein 5-Alpha-Reduktasehemmer in Betracht kommt, ist daher das insgesamt besser geprüfte und generisch verfügbare Finasterid zu bevorzugen. Die symptomatische Wirkung von Finasterid setzt verzögert ein und ist geringer als die von Alphablockern.9 Langfristig ist für Finasterid (weniger robust auch für Dutasterid) sowie für die Kombination mit Alphablockern jedoch - anders als für Alphablocker allein - Minderung des Risikos eines akuten Harnverhalts und invasiver Eingriffe wegen benigner Prostatahyperplasie nachgewiesen.13-16 So senkt Finasterid bei Männern mit mäßigen bis starken obstruktiven Symptomen und großer Prostata das Risiko eines Harnverhalts in vier Jahren von 7% unter Plazebo auf 3% (Number needed to treat [NNT] = 100/Jahr) und das Operationsrisiko in dieser Zeit von 10% auf 5% (NNT = 80/Jahr).13

Mittel der ersten Wahl zur symptomatischen Behandlung der benignen Prostatahyperplasie sind die rasch wirksamen Alphablocker wie Doxazosin (CARDULAR PP URO, Generika). Finasterid sollte allein oder als Zusatz nur bei vergrößerter Prostata und unzureichender Wirksamkeit oder Nichtanwendbarkeit von Alphablockern oder hohem Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung verordnet werden. Als Risikofaktoren dafür gelten hohes Lebensalter, hoher Symptomscore, geringer Harnfluss, zunehmende Restharnbildung und insbesondere großes Prostatavolumen und hoher PSA- Wert.9

∎  Bei den beiden 5-Alpha-Reduktasehemmern Finasterid (PROSCAR, Generika) und Dustasterid (AVODART) besteht der Verdacht, dass sie die Entwicklung schlecht differenzierter, aggressiver Prostatakarzinome fördern (Number needed to harm 800 bis 1.000/Jahr).

∎  Anders als hierzulande muss in die US-amerikanischen Produktinformationen ein entsprechender Warnhinweis aufgenommen werden.

∎  Mittel der Wahl bei benigner Prostatahyperplasie sind Alphablocker wie Doxazosin (CARDULAR PP URO, Generika).

∎  5-Alpha-Reduktasehemmer kommen nur bei vergrößerter Prostata und Versagen oder Nichtanwendbarkeit von Alphablockern oder hohem Progressionsrisiko in Betracht, und nur nach sorgfältiger Nutzen-Schaden-Abwägung und Aufklärung über die seltenen, aber potenziell schweren Risiken, zu denen auch Brustkrebs gehört (a-t 2010; 41: 16).

∎  Anders als für Alphablocker ist für Alpha-Reduktasehemmer aber langfristig vor allem bei großer Prostata ein Schutz vor akutem Harnverhalt und operativen Eingriffen belegt (Number needed to treat 80 bis 100/Jahr).

∎  Von der Lifestyleanwendung von Finasterid (PROPECIA, Generika) gegen Haarausfall raten wir ab.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 FDA: FDA Drug Safety Communication: 5-alpha-reductase-inhibitors (5-ARIs) may increase the risk of a more serious form of prostate cancer, 9. Juni 2011; http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm258314.htm
R  2 THOMPSON, I.M. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 215-24
R  3 ANDRIOLE, G.L. et al.: N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1192-202
4 FDA: Briefing Document Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting vom 1. Dez. 2010;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf
5 FDA: Transcript Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting vom 1. Dez. 2010;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM237498.pdf
6 THEORET, M.R.: N. Engl. J. Med. 2011, online publiziert am 15. Juni 2011
7 FDA: Questions and Answers: 5-alpha-reductase-inhibitors (5-ARIs) may increase the risk of a more serious form of prostate cancer, Stand 9. Juni 2011;
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm258358.htm
8 MSD: Fachinformation PROSCAR, Stand Dez. 2010
9 National Clinical Guideline Center: The management of lower urinary tract symptoms in men, Juni 2010
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12984/48554/48554.pdf
10 European Association of Urology: Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS, April 2010
http://www.uroweb.org/gls/pdf/BPH%202010.pdf
11 American Urological Association: Guideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH), 2010;
http://www.auanet.org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/ bph-management/chap_1_GuidelineManagementof(BPH).pdf
R  12 CURTIS NICKEL, J. et al.: BJU Internat. 2011; 108: 388-94
R  13 McCONNELL, J.D. et al.: N. Engl. J. Med. 1998; 338: 557-63
M  14 ROEHRBORN, C.G. et al.: Urology 2002; 60: 434-41
R  15 McCONNELL, J.D. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 2387-98
R  16 ROEHRBORN, C.G. et al.: Eur. Urol. 2010; 57: 123-31
17 Pathologie Oldenburg: GLEASON-Grading
http://www.pathologie-oldenburg.de/index.php?param=GGrading

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 19. August 2011

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