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BOCEPREVIR (VICTRELIS) GEGEN CHRONISCHE HEPATITIS C

Standardbehandlung der chronischen Hepatitis C ist die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa (2a: PEGASYS, 2b: PEGINTRON) und Ribavirin (COPEGUS, REBETOL) über 48 Wochen. Bei geringer Viruskonzentration zu Therapiebeginn und früher, innerhalb von vier Wochen erreichter anhaltender Senkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze („virologisches Ansprechen”) scheint eine Verkürzung der Behandlung auf 24 Wochen ohne Nachteil möglich zu sein. Allerdings liegt die Erfolgschance für dauerhafte Viruselimination bei dem hierzulande vorherrschenden Virus-Genotyp 1 bei unter 50%, bei ungünstigen prognostischen Faktoren wie fortgeschrittene Fibrose, Diabetes mellitus oder schwarze Hautfarbe deutlich niedriger.1 Anhaltende Viruselimination gilt als valider Surrogatparameter für die Verringerung von Leberzellkarzinomen und Zirrhose.1

Mit Boceprevir (VICTRELIS) ist seit 1. September ein Proteasehemmer zur Behandlung der chronischen Hepatitis C im Handel. Er ist nur bei Infektion mit dem Hepatitis-C-Genotyp 1, kompensierter Lebererkrankung und ausschließlich in Kombination mit Peginterferon alfa plus Ribavirin zugelassen.2 Mit der Einführung eines weiteren Proteasehemmers (Telaprevir, USA: INCIVEK), für den eine positive Stellungnahme3 der europäischen Arzneimittelbehörde EMA vorliegt und der in den USA bereits im Handel ist, ist demnächst zu rechnen. Die Einführung der Proteasehemmer wird von euphorischen Kommentaren begleitet: „A New Era of Hepatitis C Therapy Begins”.4

EIGENSCHAFTEN: Boceprevir bindet kompetitiv an die für die virale Replikation notwendige NS*3-Protease und reduziert hierdurch die Virusvermehrung. Die antivirale Wirkung wird durch gleichzeitige Anwendung von Interferon alfa additiv verstärkt. Bei Monotherapie mit Boceprevir kommt es hingegen rasch zu Resistenzen durch das Auftreten resistenzassoziierter Aminosäurevarianten (RAV) der Protease mit ausgeprägtem Wirkverlust. Eine „lead-in”-Behandlung mit Peginterferon alfa plus Ribavirin über 4 Wochen soll unter anderem RAV verhindern.5

* NS = non-structural

WIRKSAMKEIT: Zwei zulassungsrelevante, ähnlich aufgebaute doppelblind durchgeführte Phase-III-Studien liegen vor. In SPRINT-2** werden 1.097 nicht vorbehandelte Patienten mit chronischer Infektion mit dem HCV-Genotyp 1 und einem HCV-RNA-Spiegel von mindestens 10.000 I.U./ ml eingeschlossen.6 RESPOND-2*** untersucht 403 erfolglos vorbehandelte Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion, die entweder unzureichend auf eine zwölfwöchige Therapie mit Interferon/Ribavirin angesprochen haben (Abfall der HCV-RNA um mindestens 2 Log10-Stufen I.U./ml in Woche 12, aber Nachweis von HCV-RNA während der Behandlung) oder bei denen HCV nach der Therapie wieder nachweisbar wird („Rückfall”).7 Ausschlusskriterien in beiden Studien sind HIV-Infektion, Hepatitis B, dekompensierte Lebererkrankung, schwere psychische Erkrankung u.a.6,7

** SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy 2
*** RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Pegintron/Rebetol 2

In beiden dreiarmig aufgebauten Studien erhalten alle Patienten nach Randomisierung zunächst eine einleitende vierwöchige Behandlung („lead-in”) mit Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg Körpergewicht wöchentlich) plus Ribavirin (600 mg bis 1.400 mg täglich, gewichtsadaptiert). Die Kontrollgruppen werden anschließend 44 Wochen lang weiter mit Peginterferon/Ribavirin plus Plazebo behandelt. Boceprevir wird in beiden Studien mit zwei Strategien geprüft. Eine Verumgruppe nimmt den Proteasehemmer plus Peginterferon/Ribavirin 44 Wochen lang ein. In einer zweiten Verumgruppe wird jeweils nach Ansprechen therapiert („response guided therapy”): Kommt es bis zur achten Behandlungswoche zu einem anhaltenden Verschwinden von HCV-RNA aus dem Serum, wird diese Gruppe nach 24-wöchiger (SPRINT-2) bzw. 32-wöchiger (RESPOND-2) Dreifachkombination lediglich nachbeobachtet. Ist HCV-RNA nach 8 Behandlungswochen noch nachweisbar, wird mit Peginterferon/Ribavirin plus Scheinmedikament über weitere 20 Wochen (SPRINT-2) bzw. 12 Wochen (RESPOND-2) weiterbehandelt. In allen Gruppen wird die gesamte antivirale Therapie abgebrochen, wenn nach insgesamt 24-wöchiger (SPRINT-2) bzw. 12-wöchiger (RESPOND-2) Behandlung keine Viruselimination festzustellen ist.

Primärer Endpunkt ist anhaltendes virologisches Ansprechen: kein Nachweis von HCV-RNA 24 Wochen nach Beendigung der Behandlung. Dies wird bei nicht vorbehandelten Patienten (SPRINT-2) unter Standardbehandlung bei 38% erreicht, zusätzliches Boceprevir über 24 Wochen und Weiterbehandlung je nach Ansprechen ab Woche 8 führt bei 63% zu anhaltendem virologischen Erfolg, die Dreifachtherapie über 44 Wochen bei 66%. Die Ansprechraten sind in der getrennt ausgewerteten schwarzen Population in allen drei Gruppen niedriger (23% versus 42% vs. 53%) als bei „Nichtschwarzen” (40% vs. 67% vs. 68%).6 Niedrige Viruslast, Alter unter 40 Jahren und weniger fortgeschrittener Leberumbau gehen mit höheren Ansprechraten einher.

Auch bei vorbehandelten Patienten (RESPOND-2) bringt die Behandlung mit Boceprevir höhere Erfolgsraten: Sie liegen unter Standardbehandlung bei 21%, unter „response guided therapy” bei 59%, nach 44-wöchiger Dreifachbehandlung bei 66%. Patienten mit Rückfall haben dabei höhere Viruseliminationsraten als ursprüngliche „Nichtansprecher”.7

In beiden Studien sind die Unterschiede zwischen der Standardtherapie und den Boceprevir-haltigen Regimen statistisch signifikant. Ein formaler Vergleich der beiden Boceprevirgruppen untereinander ist nicht vorgesehen.

Der Nutzen erscheint relevant: Gemäß der „response guided therapy” müssen etwa drei bis vier Patienten Boceprevir einnehmen (Number needed to treat; NNT), um ein zusätzliches virologisches Ansprechen gegenüber Standardtherapie zu erreichen.

Die Zulassung ist in einigen Punkten bemerkenswert: Die Empfehlungen für nicht vorbehandelte Patienten, die erst nach der achten Behandlungswoche virologisch ansprechen, orientieren sich an dem Vorgehen der „response guided therapy” in SPRINT-2. Allerdings ist laut Fachinformation2 eine Behandlung mit Boceprevir über 32 Wochen vorgesehen, obwohl in SPRINT-2 der Proteasehemmer nur 24 Wochen lang eingenommen wird. Das Vorgehen wird mit einer in einer nachträglichen Analyse errechneten erhöhten Rückfallrate begründet. Der 32-wöchige Behandlungszeitraum wird aus dem Vorgehen in der RESPOND-2-Studie abgeleitet.5

Zudem ist Boceprevir auch für Patienten zugelassen, die keinerlei Ansprechen auf eine frühere Interferonbehandlung gezeigt haben. Diese sind jedoch in RESPOND-2 ausgeschlossen worden. Der Nutzen für diese Patientengruppe ist daher aus den Studiendaten nicht ableitbar. Welchen Nutzen Boceprevir bei gleichzeitiger Infektion mit HIV oder Hepatitis B hat, ist mangels Daten ebenfalls unklar.

STÖRWIRKUNGEN: Störwirkungen wie die unter Interferonbehandlung bekannten grippeähnlichen Symptome treten sowohl bei Standardtherapie als auch unter Dreifachkombination nahezu bei jedem Patienten auf. Schwerwiegende Störwirkungen sind unter der Dreifachkombination jedoch häufiger als unter Peginterferon/Ribavirin (11% vs. 8%). Die nebenwirkungsbedingte Abbruchrate ist in den Boceprevir-Gruppen nur in RESPOND-2 höher (10% vs. 3%). Anämien kommen bekanntermaßen bereits unter Ribavirin sehr häufig vor. In beiden Studien fallen jedoch deutlich häufigere Blutschäden unter zusätzlichem Boceprevir auf: Anämie (49% vs. 29%; Number needed to harm: 5) und Neutropenie (23% vs. 18%, davon schwere [< 500/µl] 7% vs. 4%).5 Schwere Neutropenien kommen nach bisherigen Daten bei der ebenfalls zugelassenen Kombination mit Peginterferon alfa-2a noch häufiger vor.2 43% der Patienten unter Boceprevir und 24% unter Standardbehandlung erhalten Epoetin (ERYPO FS u.a.) zum Ausgleich der Anämie. Bluttransfusionen werden ebenfalls in den Boceprevirgruppen häufiger gegeben (3% vs. 0,3%). Es ist mangels Daten unklar, ob allein durch Reduktion der Ribavirindosierung die therapiebedingte Anämie ohne Verlust der Wirksamkeit behandelt werden kann. Ebenfalls deutlich häufiger unter Boceprevir sind Störungen des Geschmackssinns (37% vs. 15%).

Neuropsychiatrische Ereignisse wie Angst, depressive Verstimmung und Schlaflosigkeit sind in den Boceprevir- und Kontrollgruppen gleich häufig. Suizidale Gedanken (0,7% vs. 0,3%) und Mordgedanken (0,2% vs. 0%) treten unter Boceprevir jedoch häufiger auf. In präklinischen Untersuchungen gab es Hinweise auf Störungen des Reizleitungssystems des Herzens. Arrhythmien sind in den Zulassungsstudien zwar nicht aufgetreten, dennoch hält die EMA eine Gefährdung aufgrund im EKG beobachteter QT-Verlängerung für möglich.4

KOSTEN: Bei einer Gesamtbehandlungsdauer von 28 Wochen (davon 24 Wochen Dreifachtherapie) – wie für nicht vorbehandelte Patienten mit frühem Ansprechen bis zur achten Therapiewoche vorgesehen – erhöhen sich die Arzneimittelkosten gegenüber Standardbehandlung mit Peginterferon alfa plus Ribavirin von etwa 13.910 € auf 37.831 € (+172%). Bei 48-wöchiger Behandlung (Spätansprecher und vorbehandelte Patienten; 32 Wochen Dreifachtherapie) steigen die Aufwendungen von 23.847 € auf 55.741 € (+134%). Etwa 95.700 € müssen bei NNT zwischen 3 und 4 aufgebracht werden, um ein zusätzliches virologisches Ansprechen zu erreichen.

∎  Mit Boceprevir (VICTRELIS) gelangt der erste Proteasehemmer zur Therapie der chronischen Hepatitis C, verursacht durch den HCV-Genotyp 1, in den Handel.

∎  In zwei Studien bei nicht vorbehandelten bzw. erfolglos mit Interferon plus Ribavirin vortherapierten Patienten mit chronischer Hepatitis C führt die Dreifachkombination von Peginterferon alfa-2b (PEGINTRON), Ribavirin (REBETOL) und Boceprevir häufiger zu dauerhafter Viruselimination als die Standardtherapie

∎  Die verbesserte Wirksamkeit wird mit höherer Toxizität erkauft: Unter der Dreifachkombination kommt es häufiger als unter der Standardtherapie mit Peginterferon und Ribavirin zu Neutropenie und Anämie. Auffällig ist zudem das Auftreten von Geschmacksstörungen bei jedem Dritten. Auto- und fremdaggressive Gedanken sind ebenfalls häufiger.

∎  Boceprevir wird extrem hochpreisig angeboten: Die ohnehin erheblichen Therapiekosten für einen Behandlungszyklus steigen durch Hinzunahme des neuen Proteasehemmers auf etwa das 2,5-Fache. Es bleibt zu hoffen, dass der Preis im Zuge der frühen Nutzenbewertung noch sinkt.

∎  Wir halten beim derzeitigen Kenntnisstand die Verordnung von Boceprevir für Patienten, die den Einschlusskriterien der Zulassungsstudien entsprechen, trotz der extrem hohen Behandlungskosten für gerechtfertigt. Bei Patienten mit gleichzeitiger HIV- oder Hepatitis-B-Infektion sollten die Ergebnisse weiterer Studien abgewartet werden.

  (R =randomisierte Studie)
1 Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten: Update der S3-Leitlinie. Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus-Infektion, Stand Sept. 2009 http://dgvs.de/media/Leitlinie_Hepatitis_C_2010_ZfG.pdf
2 MSD: Fachinformation VICTRELIS, Stand Juli 2011
3 EMA: Summary of opinion INCIVO, 21. Juli 2011 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002313/WC500109199.pdf
4 JENSEN, D.M.: N. Engl. J. Med. 2011; 364: 1272-4
5 EMA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) VICTRELIS, Stand Mai 2011 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002332/WC500109789.pdf
R  6 POORDAD, F. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 364: 1195-206
R  7 BACON, B.R. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 364: 1207-17

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 16. September 2011

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