AFLIBERCEPT (EYLEA) BEI FEUCHTER MAKULADEGENERATION

Mit dem Fusionsprotein Aflibercept (EYLEA) ist seit Dezember 2012 ein weiterer Hemmstoff des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors VEGF zur intravitrealen Injektion bei feuchter Makuladegeneration auf dem Markt. Der Angriffspunkt gleicht dem des in dieser Indikation zugelassenen Ranibizumab (LUCENTIS) bzw. dem des off label angewendeten, gegen verschiedene Krebsformen zugelassenen Bevacizumab (AVASTIN, a-t 2011; 42: 45-6).

EIGENSCHAFTEN: Aflibercept ist ein rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestelltes Fusionsprotein aus Anteilen menschlicher VEGF-1- und -2-Rezeptoren und dem Fc-Fragment von humanem IgG1. Aflibercept bindet als löslicher „falscher” Rezeptor an VEGF und dem Plazenta-Wachstumsfaktor* (PIGF) und verhindert dadurch die Aktivierung der endothelial gelegenen VEGF-Rezeptoren, die eine Schlüsselfunktion bei der choroidalen Neovaskularisation haben.1

KLINISCHE STUDIEN: In zwei identischen, einzeln sowie gepoolt ausgewerteten, an 326 Zentren durchgeführten Zulassungsstudien (VIEW 1 und VIEW 2)2** erhalten 2.419 Patienten mit feuchter Makuladegeneration eine von vier intravitrealen Behandlungsoptionen über jeweils ein Jahr: Monatlich 0,5 mg Aflibercept, monatlich 2 mg Aflibercept, monatlich 2 mg Aflibercept über drei Monate, danach 2 mg alle zwei Monate (jetzt zugelassenes Regime) oder aber monatlich 0,5 mg Ranibizumab. In den vier Behandlungsgruppen beider Studien liegt der Anteil der Patienten mit nur geringem Verlust der Sehkraft nach 52 Wochen, definiert als Verlust von weniger als 15 Buchstaben auf der ETDRS***-Sehtafel, zwischen 94,4% und 96,3% (primärer Endpunkt). Alle Aflibercept-Behandlungsarme sind gegenüber Ranibizumab „nicht unterlegen” und erreichen die präspezifizierten Kriterien für Äquivalenz.2 Überlegenheit wird in keinem der Endpunkte demonstriert (s. Tabelle).

Es ergeben sich ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede bei sekundären Endpunkten wie mittlere Anzahl der „gewonnenen” Buchstaben auf der Lesetafel (7-11), Anteil der Patienten mit einer Verbesserung von mindestens 15 Buchstaben (25% bis 37%) oder sehbedingter Lebensqualität (NEI VFQ-25****). Das von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zugelassene Dosierungsregime wird als gleichwertig gegenüber den monatlichen Injektionen bei geringerer Belastung eingestuft.1 Der Vergleich mit Ranibizumab ist zwar adäquat gewählt, allerdings entspricht das in der Studie verwendete fixe Behandlungsregime weder der gültigen Dosierungsvorschrift für Ranibizumab in der Fachinformation noch den Empfehlungen der Fachgesellschaften (siehe Kasten)

STÖRWIRKUNGEN: Komplikationen am behandelten Auge wie retinale (6% bis 8%) oder choroidale Blutungen (22% bis 28%), Schmerzen (7% bis 11%) und verringerte Sehschärfe (7% bis 10%) treten in allen Behandlungsgruppen – und damit unter beiden Mitteln – in vergleichbarem Umfang auf. Endophthalmitis wird bei sechs Patienten (je drei unter Aflibercept bzw. Ranibizumab) berichtet. Ein erhöhter intraokulärer Druck (routinemäßige Messungen) tritt unter Aflibercept numerisch seltener auf (5,2% versus 6,9%). In den Zulassungsstudien kommen auch nichtokuläre unerwünschte Ereignisse in allen Gruppen ähnlich häufig vor.2 Im Bewertungsbericht der EMA1 wird jedoch bei Berücksichtigung aller Daten auf eine größere Zahl arterieller thromboembolischer Ereignisse unter Aflibercept hingewiesen (3,2% vs. 1,8%). Zehn transitorische ischämische Attacken werden unter Aflibercept beobachtet, keine unter Ranibizumab (0,5% vs. 0%). Zerebrovaskuläre Ereignisse insgesamt treten ab einem Alter von 65 Jahren häufiger unter Aflibercept auf, insbesondere bei den sehr alten Patienten über 85 Jahren (7,1% der Patienten vs. 1,1% unter Ranibizumab).1 Diese Altersgruppe macht immerhin 15% der Studienpopulation aus. Nach Ansicht der EMA können trotz der geringen Serumspiegel nach intravitrealer Injektion systemische Effekte nicht ausgeschlossen werden.

KOSTEN: Eine Durchstechflasche mit 4 mg Aflibercept, von der 2 mg entnommen werden (der Rest soll verworfen werden), kostet 1.136,03 € und damit 10% weniger als eine Durchstechflasche Ranibizumab (1.262,77 €), aus der 0,5 mg entnommen werden. Nur wenn die in den VIEW-Studien praktizierten Dosierungsintervalle zu Grunde gelegt werden, ergibt sich im ersten Behandlungsjahr für das zugelassene Aflibercept-Regime (7 Injektionen: 7.950 €) eine Kostenersparnis von 48% gegenüber Ranibizumab (12 Injektionen: 15.150 €). Nach den derzeitigen Empfehlungen zu bedarfsadaptierter Therapie auch mit Ranibizumab sind hingegen allenfalls geringe Einsparungen zu erwarten: Bei befundadaptierter Behandlung wurden z.B. in der CATT-Studie ebenfalls im Mittel nur sieben Injektionen mit 0,5 mg Ranibizumab im ersten Jahr gegeben. Die Arzneimittelkosten liegen für beide Mittel um ein Vielfaches über denen des off label verwendeten Bevacizumab (siehe Kasten).

Mit Aflibercept (EYLEA) ist ein weiterer VEGF-Hemmer zur intravitrealen Behandlung der feuchten Makuladegeneration auf dem Markt. Im direkten Vergleich mit Ranibizumab (LUCENTIS) ergeben sich in den Zulassungsstudien nach einem Jahr keine Wirksamkeitsunterschiede.

Die aus den Studien abgeleitete geringere Injektionsfrequenz im ersten Jahr (7 versus 12 Injektionen in VIEW) spielt in der Praxis keine Rolle, da dort Ranibizumab befundadaptiert injiziert wird.

Als Risikosignal erachten wir die im europäischen Bewertungsbericht errechneten häufigeren zerebrovaskulären Ereignisse im Vergleich zu Ranibizumab, insbesondere im sehr hohen Lebensalter.

Vergleiche mit dem off label verwendeten, deutlich preisgünstigeren Bevacizumab (AVASTIN) fehlen.

Einen Stellenwert für Aflibercept sehen wir derzeit nicht. Von den zugelassenen VEGF-Hemmern erachten wir bedarfsadaptiert injiziertes Ranibizumab als Mittel der Wahl. Wir halten daneben nach wie vor die Off-label-Anwendung von Bevacizumab für eine akzeptable Option.

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 15. Februar 2013

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