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TERIFLUNOMID (AUBAGIO) BEI MS

Die Firma Genzyme hat im Oktober 2013 gleich zwei neue Präparate gegen Multiple Sklerose (MS) in den Handel gebracht: den monoklonalen Antikörper Alemtuzumab (LEMTRADA), den wir in a-t 2013; 44: 98-100 besprochen haben, sowie Teriflunomid (AUBAGIO), den aktiven Hauptmetaboliten des Rheumamittels Leflunomid (ARAVA, Generika). Teriflunomid ist unter den neueren immunmodulatorischen MS-Mitteln nach Fingolimod (GILENYA, a-t 2011; 42: 43-5) das zweite, das per os einzunehmen ist. Es ist bei schubförmig remittierender MS zugelassen.1

EIGENSCHAFTEN: Teriflunomid hemmt das mitochondriale Enzym Dihydroorotatdehydrogenase, das für die De-novo-Pyrimidinsynthese proliferierender Zellen erforderlich ist. Der genaue Wirkmechanismus bei MS ist nicht bekannt, beruht aber vermutlich auf der Minderung aktivierter Lymphozyten im ZNS.2,3

Teriflunomid unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf, der durch Colestyramin (QUANTALAN, Generika) oder Aktivkohle unterbrochen werden kann. Die lange Halbwertszeit kann so bei Absetzen, beispielsweise wegen unerwünschter Effekte, verkürzt werden.2

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Die Zulassung basiert maßgeblich auf drei randomisierten Phase-III-Studien, von denen zwei (TEMSO,4 TOWER) mit insgesamt 2.257 Patienten plazebokontrolliert und doppelblind durchgeführt werden, die dritte (TENERE)5 mit 324 Patienten im offenen Vergleich mit dem Interferon-beta (IFNB)-1a-Präparat REBIF. Die Studienteilnehmer leiden an schubförmiger MS, die Mehrzahl (91% bis 99%) an schubförmig remittierender MS. Das mittlere Alter beträgt 36 bis 38 Jahre, die mittlere MS-Dauer vier bis fünf Jahre, der mittlere EDSS-Score in den plazebokontrollierten Studien 2,7, im Verumvergleich 2,1. Die Mehrzahl der Patienten hat zumindest in den beiden Jahren vor Studienaufnahme keine MS-Mittel verwendet.2

Teriflunomid senkt in der zugelassenen Dosis von täglich 14 mg im Verlauf von ein bis drei Jahren die jährliche Schubrate im Vergleich zu Plazebo von 0,54 auf 0,37 (TEMSO; Relatives Risiko [RR] 0,69; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,55-0,85) bzw. von 0,50 auf 0,32 (TOWER; RR 0,64; 95% CI 0,51-0,79). Eine Minderung der Zunahme von Behinderungen, die, wie in der entsprechenden Leitlinie6 der europäischen Arzneimittelbehörde EMA gefordert, über sechs Monate anhalten, wird in keiner der beiden Studien erreicht.2

Primärer Endpunkt im Verumvergleich ist die Zeit bis zum Therapieversagen, definiert als erneuter Schub oder dauerhafter Therapieabbruch. Ein Vorteil gegenüber IFNB-1a ist nicht belegt (37,8% versus 42,3%; Hazard Ratio [HR] 0,86; 95% CI 0,56-1,31), wobei die Schubrate unter Teriflunomid höher (23,4% vs. 15,4%), die Abbruchrate geringer (13,5% vs. 24%) ist als unter REBIF.2,5 Gleichwertigkeit kann die auf Überlegenheit angelegte Studie ebenfalls nicht nachweisen.

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Die häufigsten Störwirkungen sind Durchfall (17% vs. 8% unter Plazebo), Übelkeit (14% vs. 7%), Haarausfall (15% vs. 4%) und auffällige Leberfunktionstests (18% vs. 11%).2 Aufgrund der Erfahrungen mit der Muttersubstanz Leflunomid, unter der schwerwiegende Leberschäden beschrieben sind, müssen die Leberwerte in den ersten sechs Monaten zweiwöchentlich, anschließend achtwöchentlich oder bei klinischen Anzeichen kontrolliert werden.1

Teriflunomid kann die Leukozyten mindern (Neutropenie: 5% vs. 1%), seltener auch andere Blutzellen. Infektionen kommen insgesamt bei 60% vor (Plazebo 58%).2 Orale Herpesinfektionen nehmen zu (4% vs. 2%).2,7 Zytomegalievirus-Hepatitis, tödliche gramnegative Sepsis, Tuberkulose und bakterielle Endokarditis sind beschrieben.2,3

Wie unter Leflunomid werden unter Teriflunomid Blutdrucksteigerungen (Hypertonie 6% vs. 3%; regelmäßige Kontrollen vorgeschrieben) und nicht immer reversible periphere Neuropathien (bestätigt: 2,2% vs. 0,6%) beobachtet. Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen treten häufiger auf als unter Plazebo (20,5% vs. 14,5%). Schwere Hautschäden wie STEVENS-JOHNSON-Syndrom sind im Studienprogramm nicht vorgekommen, aber unter Leflunomid beschrieben.1,2

Eine seltene Störwirkung von Leflunomid sind interstitielle Lungenerkrankungen einschließlich interstitieller Pneumonitis, die akut zu jeder Zeit der Therapie mit variabler Symptomatik auftreten und lebensbedrohlich verlaufen können.2 Im Review der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA werden drei Verdachtsfälle auch unter Teriflunomid genannt.3 Anders als die EMA warnt die FDA zudem vor akutem Nierenversagen zum Teil mit Hyperkaliämie, das unter Teriflunomid in plazebokontrollierten Studien bei 1,2% der Patienten auftritt, reversibel verläuft, und am ehesten als akute Harnsäurenephropathie aufgrund eines urikosurischen Effektes zu erklären ist.3

Teriflunomid wirkt teratogen. Unter der Anwendung und bis zum Absinken der Plasmaspiegel auf unter 0,02 mg/l muss einer Schwangerschaft zuverlässig vorgebeugt werden. Auch bei stillenden Frauen ist es kontraindiziert.1

KOSTEN: Teriflunomid (AUBAGIO: in vier Wochen 1.853 € für täglich 14 mg) kostet 4% weniger als das Interferon-beta-1a-Präparat REBIF (1.931 €/4 Wochen bei 3 x wöchentlich 44 µg) und 20% weniger als Fingolimod (GILENYA: 2.325 €/4 Wochen für täglich 0,5 mg).

∎  Das per os einzunehmende Teriflunomid (AUBAGIO), aktiver Hauptmetabolit des Rheumamittels Leflunomid (ARAVA, Generika), mindert die Schubrate bei schubförmiger MS zwar besser als Plazebo. Ein Vorteil oder auch nur Gleichwertigkeit gegenüber Interferon beta-1a (REBIF) ist aber für Teriflunomid nicht belegt.

∎  Ein Einfluss auf das Fortschreiten von Behinderungen ist ebenfalls nicht gesichert.

∎  Das Störwirkungsprofil entspricht mit Zunahme von Leberschäden, Infektionen, Blutdrucksteigerung, peripherer Neuropathie sowie Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen dem der Muttersubstanz Leflunomid.

∎  Wir sehen keine Indikation für Teriflunomid.

  (R =randomisierte Studie)
1 Genzyme: Fachinformation AUBAGIO, Stand Aug. 2013
2 EMA: Europ. Beurteilungsbericht AUBAGIO, Stand Juni 2013 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002514/WC500148684.pdf
3 FDA: Medical Review Teriflunomide, Stand Aug. 2012; http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202992Orig1s000MedR.pdf
R  4 O’CONNOR, P. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 365: 1293-303
R  5 VERMERSCH, P. et al.: Mult. Scler. J., online publ. am 14. Okt. 2013 doi: 10.1177/1352458513507821 (12 Seiten)
6 EMA: Guideline on clinical investigation of medicinal products for treatment of Multiple Sclerosis. Entwurf, Stand 20. Sept. 2012 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/10/WC500133438.pdf
7 Genzyme: US-am. Produktinformation AUBAGIO, Stand Sept. 2012; http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202992s000lbl.pdf

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 6. Dezember 2013

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