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Therapiekritik

LASSEN SICH INHALATIVE GLUKOKORTIKOIDE BEI COPD SICHER ABSETZEN?

Inhalative Kortikosteroide mindern bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) die Exazerbationsrate. Bei Kombination mit langwirkenden Betamimetika verringern sie das Exazerbationsrisiko auch im Vergleich zur Monotherapie mit Betamimetika: Nach einer Cochrane-Übersicht sinkt es bei Patienten mit schwerer COPD in einem Jahr von 47% auf 42% (Number Needed to Treat [NNT] = 20). Die Kortikosteroidinhalate steigern andererseits das Risiko von Lungenentzündungen, nach der Cochrane-Übersicht um 1% pro Jahr (4% versus 3% pro Jahr unter Betamimetikum allein; Number needed to harm [NNH] = 100).1 Dauermedikation mit inhalativen Kortikosteroiden wird nach der GOLD*-Leitlinie nur als Zusatz zu langwirkenden Bronchodilatatoren und nur bei mindestens schwerer COPD oder bei hohem Exazerbationsrisiko (mindestens zwei Exazerbationen oder eine mit Hospitalisierung/Jahr) empfohlen.2 Die Nutzen-Schaden-Bilanz gilt bei diesen Patienten als positiv. Die gegenläufigen Effekte inhalativer Kortikosteroide auf Exazerbationen einerseits und Pneumonien andererseits können aber bedeuten, dass der Stellenwert der Mittel im Einzelfall überdacht werden muss, zumal eine schlechtere Lungenfunktion und frühere Exazerbationen nicht nur mit höherem Exazerbationsrisiko einhergehen, sondern auch zu den Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD gezählt werden.3 Absetzen inhalativer Steroide könnte wiederum nach den bisherigen relativ kleinen Studien die Exazerbationsrate steigern und die Lungenfunktion verschlechtern.4

* GOLD = Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Mit der von Boehringer Ingelheim finanzierten WISDOM-Studie wird jetzt erstmals eine sehr große Studie zum Absetzen von inhalativen Kortikosteroiden bei COPD publiziert. Die Studie prüft zudem ein neues Konzept, ob nämlich durch Hinzuziehen eines zweiten Bronchodilatators das Absetzen des Steroids besser gelingt. Die teilnehmenden 2.485 Patienten müssen mindestens 40 Jahre alt und Raucher oder Ex-Raucher sein, an schwerer oder sehr schwerer COPD** leiden und in den vorausgegangenen zwölf Monaten mindestens eine Exazerbation durchgemacht haben. Patienten, die wegen einer gleichzeitigen Asthmadiagnose Kortikosteroide benötigen, sind ausgeschlossen. Auch Herzinfarkt oder instabile oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen in den letzten drei Monaten und Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz im Jahr vor Studienbeginn gehören zu den Ausschlusskriterien. 47% sind mit langwirkenden Anticholinergika, 65% mit langwirkenden Betamimetika, 70% mit inhalativen Kortikosteroiden und 39% mit allen drei Inhalativa (so genannte Tripeltherapie) vorbehandelt. Das Exazerbationsrisiko der Patienten scheint mehrheitlich eher niedrig zu sein: 62% haben bislang höchstens einmal systemische Kortikoide oder Antibiotika angewendet. In einer sechswöchigen Run-in-Phase werden alle Patienten auf eine inhalative Tripeltherapie mit einmal täglich 18 µg Tiotropiumbromid (SPIRIVA) sowie zweimal täglich 50 µg Salmeterol (SEREVENT u.a.) und 500 µg Fluticasonpropionat (FLUTIDE u.a.) umgestellt. Anschließend wird die Glukokortikoid-Tagesdosis nach randomisierter Zuteilung in einer Gruppe innerhalb von zwölf Wochen in drei Schritten (500 µg, 200 µg, 0) reduziert und durch Plazebo ersetzt. Primärer Endpunkt des zwölfmonatigen, auf Nichtunterlegenheit angelegten Vergleichs ist die Zeit bis zu einer ersten moderaten oder schweren COPD-Exazerbation.5 Die Abbruchrate unterscheidet sich zwischen den Studiengruppen nicht (18,2% versus 18,6%). Mit einer Hazard Ratio (HR) von 1,06 und einem 95%igen Konfidenzintervall (CI) von 0,94-1,19 im primären Endpunkt wird für das Regime mit zwei Bronchodilatatoren und Glukokortikoidentzug der Nachweis einer Nichtunterlegenheit gegenüber der Tripeltherapie knapp erreicht (Grenze des oberen Konfidenzintervalls für Nichtunterlegenheit 1,20). Die Einsekundenkapazität (FEV1) bei Talspiegel nimmt in der Entzugsgruppe aber deutlicher ab (mittlere Differenz [Δ] bei Studienende 43 ml). Der Gesundheitszustand, der mit dem St. George's Respiratory Questionnaire*** erfasst wird, verschlechtert sich bei diesen Patienten geringfügig (Δ 1,22 Punkte), aber signifikant. Der Unterschied gilt allerdings nicht als klinisch relevant. Im Hinblick ausschließlich auf schwere Exazerbationen schneidet die Tripeltherapie zudem im Trend besser ab (p = 0,08).

** GOLD-Stadium III und IV, Einsekundenkapazität (FEV1) < 50% bzw. < 30% vom erwarteten Wert

*** St. George's Respiratory Questionnaire: Krankheitsspezifischer, vom Patienten auszufüllender Fragebogen zu Beschwerden, Aktivität und Beeinträchtigungen. Als klinisch relevant gilt ein Unterschied von wenigstens 4 Punkten. Metaanalysen errechnen gegenüber Plazebo für Tiotropium im Mittel eine Verbesserung um 2,89 Punkte und für Formoterol um 2,66 Punkte.

Auch in Subgruppen finden sich keine signifikanten Unterschiede bei den Exazerbationsraten. Interaktionstests fehlen allerdings. Inwieweit in der Subgruppe der Patienten, die bereits vor Aufnahme in die Studie inhalative Kortikosteroide verwendet haben, Nichtunterlegenheit hätte nachgewiesen werden können, bleibt offen. Der Punktschätzer (HR 1,08 vs. 1,00 bei denen ohne Kortikoid-Vorbehandlung) liegt in dieser Subgruppe zumindest höher als in der Gesamtgruppe. Dies gilt auch für die Subgruppe mit mindestens zweimaliger Anwendung von Antibiotika oder systemischen Kortikosteroiden in der Vorgeschichte (n = 903, HR 1,11 vs. 1,03 bei höchstens einmaliger Anwendung). Die Häufigkeit unerwünschter Effekte (72% vs. 71%, schwerwiegende jeweils 24%), die Pneumonierate (jeweils 6%) und die Sterblichkeit (3,5% vs. 3,1%) unterscheiden sich nicht.5

Die WISDOM-Studie bietet erstmals eine umfangreiche Datenbasis zur relevanten Frage des Absetzens von inhalativen Kortikosteroiden bei schwerer oder sehr schwerer COPD. Leider führt das spezielle Design der Studie, das Aufnahme von ganz unterschiedlich vorbehandelten Patienten vorsieht, die dann alle zunächst auf eine maximale Therapie umgestellt und zum Teil (30%) überhaupt erstmals auf Kortikosteroide eingestellt werden, dazu, dass trotz des insgesamt erreichten Studienziels Fragen und Unsicherheiten bleiben. Bei den länger mit inhalativen Kortikosteroiden behandelten Patienten sowie bei den Patienten mit höherem Exazerbationsrisiko (mindestens zweimalige Anwendung von Antibiotika oder systemischen Kortikoiden in der Vorgeschichte) scheint das Absetzen der Kortikoide weniger sicher zu sein als in der Gesamtgruppe. Dass das Vorschalten einer befristeten Therapieintensivierung das Ausschleichen erleichtert, erscheint zwar plausibel, ist aber nicht kontrolliert geprüft und somit nicht gesichert.

Auch bleibt offen, ob bei allen Patienten, die etwa auf eine Zweierkombination aus inhalativem Kortikosteroid und Bronchodilatator eingestellt sind und bei denen Absetzen des Kortikosteroids erwogen wird, eine Therapie mit zwei langwirkenden inhalativen Bronchodilatatoren erforderlich ist. Der Stellenwert dieser dualen Bronchodilatation, die bei schwerer bzw. sehr schwerer COPD als Zweitlinientherapie empfohlen wird,2 ist bislang unzureichend geklärt. Gegenüber Tiotropium allein bringt eine Kombination aus Tiotropium und langwirkendem Betamimetikum nach einem Cochrane-Review randomisierter Studien zwar geringfügige Vorteile im Hinblick auf die Lungenfunktion und die Lebensqualität. Eine Senkung der Exazerbationsrate ist aber nicht belegt, auch nicht in der einzigen hier ausgewerteten Studie, die die Kombination mit einem Betamimetikum allein vergleicht.6 Auch für die neuen inhalativen Fixkombinationen aus Glykopyrronium plus Indacaterol (ULTIBRO BREEZHALER) bzw. Umeclidinium plus Vilanterol (ANORO) fehlen robuste Nachweise für einen günstigeren Effekt auf Exazerbationen im Vergleich mit Tiotropium als Monotherapie (vgl. Seite 91).7

∎  Die Folgen des Absetzens inhalativer Kortikosteroide bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), etwa wegen Unverträglichkeit, sind bislang wenig untersucht.

∎  Die aktuelle WISDOM-Studie bietet erstmals eine umfangreiche Datenbasis zu dieser relevanten Frage.

∎  Bei Patienten mit schwerer oder sehr schwerer COPD, aber mehrheitlich eher niedrigem Risiko für mindestens mäßige Exazerbationen gelingt unter Vorschalten einer befristeten inhalativen Dreifachtherapie und anschließender Beibehaltung einer dualen Bronchodilatation das schrittweise Absetzen des inhalativen Kortikoids ohne Anstieg der Exazerbationsrate, allerdings bei geringfügiger Verschlechterung von Lungenfunktion und Lebensqualität.

∎  Bei Patienten mit längerer Kortikosteroidanwendung oder höherem Exazerbationsrisiko (mindestens zweimalige Anwendung von Antibiotika oder systemischen Kortikoiden in der Vorgeschichte) scheint das Absetzen jedoch weniger sicher zu sein. Hier ist die Nutzen-Schaden-Bilanz streng abzuwägen und ein Absetzversuch gut zu überwachen.

∎  Ob alle Patienten mit schwerer oder sehr schwerer COPD nach Absetzen inhalativer Kortikoide eine Therapie mit zwei langwirkenden inhalativen Bronchodilatatoren benötigen, ist unklar.

∎  Ob eine kurzfristige Therapieintensivierung, wie in der WISDOM-Studie vorgenommen, ein Absetzen inhalativer Kortikoide tatsächlich erleichtert und daher erforderlich ist, ist ebenfalls offen.

  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
M  1 NANNINI, L.J. et al.: Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus long-acting beta2-agonist for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Nov. 2011, Zugriff Okt. 2014
2 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, Jan. 2014;
http://www.a-turl.de/?k=ukru
3 FINNEY, L. et al.: Lancet Respir. Med. 2014, online publ. am 18. Sept. 2014 doi:10.1016/S2213-2600(14)70169-9
M  4 NADEEM, N.J. et al.: Respir. Res. 2011; 12: 107 (10 Seiten)
R  5 MAGNUSSEN, H. et al.: N. Engl. J. Med. 2014; 371: 1285-94
M  6 KARNER, C, CATES, C.J.: Long-acting beta2-agonist in addition to tiotropium versus either tiotropium or long-acting beta2-agonist alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Jan. 2012, Zugriff Okt. 2014
R  7 WEDZICHA, J.A. et al.: Lancet Respir. Med. 2013; 1: 199-209

© 2014 arznei-telegramm, publiziert am 17. Oktober 2014

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