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KARDIOLOGIE UND GEBURTSHILFE – WAS IST GESICHERT IN DER THERAPIE MIT MAGNESIUM? (I)

1989 wurden Magnesium-Präparate für über 120 Millionen DM in Deutschland verordnet – in Anbetracht des umstrittenen Nutzens dieser "Modetherapie" eine beachtliche Summe. Übertriebene Indikationsangaben in der Roten Liste sowie zum Teil recht großzügige Werbung tragen dazu bei, die Anwendungsgebiete ausufern zu lassen. So werden die Marktführer MAGNESIUM VERLA und MAGNESIUM-DIASPORAL auch gegen Befindlichkeitsstörungen und Krankheiten wie Migräne, Lärmempfindlichkeit, Dysmenorrhoe und Hypercholesterinämie empfohlen. Auch Werbeschlagzeilen für orale Magnesium-Präparate wie "Herz-Tod bei Magnesium-Mangel" (MAGNEROT) oder "ZENTRAMIN – Die Formel der Schöpfung" werden dem Stellenwert des Mineralstoffes kaum gerecht.

WIRKUNGSWEISE: Magnesium spielt bei der Aktivierung vieler Enzyme eine Rolle. Funktionell ist dies für die Natrium-Kalium-ATPase ("Ionen- Pumpe" zur Aufrechterhaltung des Ruhe-Membran-Potentials), die Kalzium-ATPase (Regulation des Kalzium-Transports an Nerven- und Muskelfasermembranen) und für Enzyme des Intermediär- und Mitochondrien-Stoffwechsels von Bedeutung.

Magnesiummangel soll eine Vielzahl von Symptomen verursachen, die Ausdruck veränderter, meist erhöhter neuromuskulärer Erregbarkeit sind (Tremor, Krämpfe, Muskelzittern und -krämpfe, Herzrhythmusstörungen, Parästhesien, Obstipation, Diarrhoen und Darmspasmen u.ä.).1,2 Derart unspezifische Symptome erlauben jedoch keinen Rückschluß auf einen Magnesiummangel. Bei Krankenhausaufnahme weisen ca. 6% - 11% der Patienten eine Hypomagnesiämie auf, jedoch nur jeder zehnte mit Symptomen. In 40% - 60% liegen gleichzeitig andere Elektrolytstörungen vor (Natrium, Kalzium, Kalium).3,4

Beim therapeutischen Einsatz von Magnesium (ohne Mangel) wird versucht, seine hemmenden Wirkungen auf neuromuskuläre Erregungsprozesse auszunutzen, die – grob vereinfacht – einem Kalzium-Antagonisten gleichen (z.B. präsynaptische Hemmung kalziumabhängiger Azetylcholinfreisetzung, Hemmung des Kalziumeinstroms in Muskelzellen von Herz und Gefäßen; vgl. a-t 12 [1985], 101).

VORKOMMEN: Magnesium ist mit einem Gesamtbestand von ca. 1.000 mmol (dies entspricht ca. 24 g) das vierthäufigste Kation im menschlichen Körper. Etwa 50% befinden sich im Knochen, 45% proteingebunden intrazellulär (Weichteilgewebe, Leber, Muskel) und nur 5% extrazellulär. Im Serum beträgt die Konzentration 0,7 - 1,1 mmol/l, intrazellulär jedoch 2,5 - 15 mmol/l. Deshalb gibt es keine zuverlässige Korrelation zwischen Serumspiegel und Magnesiummangel. Zuverlässiger scheint die Bestimmung der Konzentration in den Erythrozyten zu sein (2,25 - 2,75 mmol/l).

ERNÄHRUNG: Eine ausgewogene mitteleuropäische Kost enthält ausreichend Magnesium (12 - 20 mmol/Tag), insbesondere Nüsse, Körnerfrüchte, Milch und Gemüse. Rund 30% des oral aufgenommenen Magnesiums werden absorbiert. Die Niere als wichtigstes Regulationsorgan besitzt eine große Eliminations- und Rückresorptionskapazität. Bei Funktionseinschränkung können jedoch Hypermagnesiämien auftreten. Magnesium-Mangelzustände beruhen nur selten auf erhöhtem Bedarf (Neugeborene, Schwangerschaft, Laktation) oder verminderter Zufuhr (parenterale Ernährung, Mangelernährung, Alkoholismus), sondern meist auf Malabsorption (Steatorrhoe, Diarrhoe, Darmresektion oder -fisteln) oder vermehrter renaler Ausscheidung (bestimmte Nierenerkrankungen, Diabetes mellitus, Hyperkalzämie, Hypophosphatämie, Alkohol, Medikamente wie Diuretika, Cisplatin [PLATINEX u.a.], Aminoglykoside, Ciclosporin A [SANDIMMUN]).

BEGRÜNDBARE INDIKATIONEN

KARDIOLOGIE: Eine antiarrhythmische Wirkung von Magnesium wird seit 40 Jahren in Kasuistiken und Erfahrungsberichten beschrieben. Bis heute fehlen valide kontrollierte Studien. In den nur wenigen elektrophysiologischen Untersuchungen nehmen unter hochdosiertem intravenösem Magnesium (24 mmol in 5 Minuten) bei gesunden und herzkranken Patienten Sinusknoten- und AV-Knoten-Erholungszeit sowie die AV-Überleitungszeit zu. Die intraventrikuläre Reizleitung verzögert sich nur gering, jedoch werden sogenannte Spätpotentiale unterdrückt. Stark vereinfacht gleichen die elektrophysiologischen Effekte denen eines Kalzium-Antagonisten vom Verapamil (ISOPTIN u.a.)-Typ. Nach heutiger Kenntnis scheint hochdosiertes Magnesium nicht nur den langsamen Kalzium-Einwärtsstrom, sondern auch den Kalium-Ausstrom und den schnellen Natrium-Einwärtsstrom am Reizleitungssystem zu hemmen.

Wahrscheinlich wirkt Magnesium bei drei speziellen Arrhythmien antiarrhythmisch, obwohl auch für diese kontrollierte Studien fehlen:4,17,18

  • Bei multifokaler Vorhoftachykardie (Herzfrequenz 100/min mit mindestens drei Vorhof-Schrittmachern, meist bei schwerer obstruktiver Lungenerkrankung oder Herzinsuffizienz) erscheint hochdosiertes intravenöses Magnesium (8,1 mmol initial, dann 28,3 - 48,6 mmol in 5 Stunden) so wirksam wie Verapamil.19


  • Bei polymorphen ventrikulären Tachykardien ("Torsades des pointes") im Rahmen eines QT-Syndroms (angeboren oder medikamentös bedingt) ist in hohem Prozentsatz intravenöses Magnesium (8,1 mmol initial, dann 0,73 - 4,8 mmol/h über 7 - 48 Stunden) erfolgreich20 und wird zum Teil für die Notfallsituation als Mittel der Wahl angesehen.4


  • Bei Digitalis-induzierten tachykarden Rhythmusstörungen sprechen neben zahlreichen Einzelbeobachtungen auch theoretische Überlegungen für eine Wirksamkeit von Magnesium i.v. (Digitalis-Toxizität bei Magnesiummangel erhöht; unter Digitalis Hypomagnesiämie mit 20% relativ häufig; bei Magnesiummangel ist wie unter Digitalis die Aktivität der Natrium/Kalium-ATPase reduziert; unter Digitalis vermehrt auftretende Spätpotentiale werden durch Magnesium unterdrückt).

Dagegen fehlen für anfallsartiges oder permanentes Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen und monomorphe ventrikuläre Tachykardien überzeugende Hinweise zum Nutzen von Magnesium. Falls behandlungsbedürftig, sollte aber bei diesen Arrhythmien ein nachgewiesener Magnesiummangel ausgeglichen werden. In bedrohlichen Akutsituationen mit therapierefraktären tachykarden Rhythmusstörungen kann eine kurzfristige intravenöse Magnesiumgabe versucht werden, zumal sie als risikoarm gilt.4,17,18

Bei akutem Myokardinfarkt ist der Magnesiumspiegel im Serum häufiger erniedrigt, Infarkte mit begleitender Hypomagnesiämie verursachen häufiger Rhythmusstörungen, und in infarziertem Gewebe ist der Magnesiumgehalt erniedrigt.4,18 Aufgrund dieser Befunde wurde Magnesium beim akuten Infarkt eingesetzt und über eine Verminderung der Arrhythmiehäufigkeit berichtet.23,24 In einer plazebokontrollierten Studie waren "bedrohliche" Arrhythmien unter Magnesium (9,7 mmol i.v. pro Tag über 3 Tage) seltener (15% versus 35%).21 In anderen Studien fanden sich unter Magnesium (50 mmol i.v. Tag 1, 12 mmol Tag 2) im Vergleich zu Plazebo weniger "therapiebedürftige" Rhythmusstörungen (21% versus 47%), wobei jedoch nur die supraventrikulären (5% versus 24%) und nicht die ventrikulären (12% versus 14%) seltener waren.22 Eine neuere Studie ergab unter Magnesiumsulfat (89 mmol i.v. Tag 1 und 2) nur eine tendenziell geringere Rate "therapiebedürftiger" Arrhythmien beim akuten Infarkt im Vergleich zu Plazebo (32% versus 45%).25

Diese Studien weisen methodische Mängel auf, insbesondere bei der Arrhythmieerfassung und -analyse. Ventrikuläre Rhythmusstörungen im Rahmen eines akuten Myokardinfarktes dürften durch parenteral verabreichtes Magnesium nicht mit hinreichender Sicherheit reduziert werden.4,17

Nach früheren Hinweisen für eine Reduktion der Infarktgröße24 fand eine Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie beim akuten Infarkt unter Magnesium i.v. (50 mmol Tag 1, 12 mmol Tag 2) eine geringere Mortalität nach 30 Tagen (7% versus 19%).26 Auch nach einem Jahr waren von den initial mit Magnesium behandelten Patienten weniger verstorben (20% versus 32%).27 Überraschenderweise war die geringere Sterblichkeit in der akuten Infarktphase nicht durch weniger rhythmogene Todesfälle, sondern durch ein selteneres Herzmuskelversagen bedingt. Auch in einer neueren Studie findet sich eine geringere Krankenhausmortalität bei akutem Infarkt nach Magnesiumsulfat (89 mmol i.v. in 48 Stunden) im Vergleich zu Plazebo (2% versus 19%). Wiederum waren nicht die rhythmogenen, sondern die Todesfälle aus hämodynamischen Ursachen (Schock, elektromechanische Entkopplung) seltener.25

Diese Hinweise bedürfen weiterer Bestätigung, bevor praktisch-therapeutische Empfehlungen gegeben werden (vgl. a-t 3 [1986], 21). Kritische Stimmen weisen auf methodische Mängel, auf die unerklärt hohe Sterblichkeit in den Plazebogruppen und auf ein fehlendes Erklärungsmodell für die günstigen hämodynamischen Effekte von Magnesium beim akuten Infarkt hin.28

Auf Koronarspasmen besitzt hochdosiertes Magnesium in tierexperimentellen und in-vitro-Untersuchungen günstige Wirkungen durch vasodilatierende Effekte.18 Bisher gibt es nur wenige Erfahrungsberichte zum klinischen Nutzen von Magnesium-Bolus-Injektionen bei PRINZ-METAL-Angina.29 Kontrollierte Studien oder Hinweise auf eine erfolgreiche Prophylaxe durch Dauermedikation per os fehlen.

GYNÄKOLOGIE: Frühgeburtlichkeit ist hierzulande die häufigste Ursache der perinatalen Mortalität. Standardmäßig werden zur Tokolyse (20.-35. Schwangerschaftswoche, Muttermund ≤ 4 cm) hochdosierte Betamimetika intravenös gegeben. In einer randomisierten Studie war Magnesiumsulfat i.v. genauso erfolgreich wie das in den USA bevorzugte Betamimetikum Ritodrin (PRE-PAR) mit 91% versus 83% nach 3 Tagen.7

Bei gleich guter Wirksamkeit wie Ritodrin – 69% erfolgreiche Tokolyse – war Magnesiumsulfat (70%) in einer anderen Studie Terbutalin (45%) überlegen. Dabei sprachen Therapieversager unter Magnesium zu 86% noch auf Betamimetika und 90% der Versager unter Betamimetika noch auf Magnesium an. Störeffekte waren unter Magnesium (2,2%) deutlich seltener als unter Betamimetika (41% bzw. 61%).5

Durch Kombination mit Magnesium kann der Tokolyseerfolg unter Ritodrin verbessert werden (59% versus 34%). Dabei ist die erforderliche Ritodrindosis geringer und die Therapiedauer kürzer. Störeffekte sollen unter der Kombination nicht häufiger auftreten.6 Allerdings wird über häufigere mütterliche Herzmuskelischämien unter der Kombination berichtet.50

Nach einer Initialdosis von 16,2 mmol werden zur Tokolyse meist bis zu 3 Tage lang 6 - 18,2 mmol/h Magnesiumsulfat intravenös verabreicht. In unkontrollierten oder nicht doppelblind durchgeführten Vergleichsstudien mit Ritodrin wurde Magnesium mitunter auch länger als 3 Tage erfolgreich verwendet. Jedoch nahmen dann die unerwünschten Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen, Obstipation bis Subileus u.a.) deutlich zu,7,8 so daß der Nutzen von Magnesium zur längeren i.v.-Tokolyse zweifelhaft bleibt.

Die orale Therapie mit Magnesiumglukonat (1 g alle 2 - 4 Stunden) soll nach erfolgreicher i.v.-Tokolyse im Sinne einer Sekundärprophylaxe gleich effektiv sein wie orales Ritodrin.9 Abgesehen von gravierenden Mängeln der vorgelegten offenen und nicht randomisiert durchgeführten Studie ist die Wirksamkeit oraler Betamimetika zur Sekundärprophylaxe von Wehen mehr als zweifelhaft (vgl. a-t 12 [1983], 109; 5 [1984], 37), so daß die Studie als Vergleich zweier Plazebobehandlungen gewertet werden kann.

Die Einnahme von Magnesium per os wird auch zur primären Prophylaxe während der Schwangerschaft empfohlen, da die Serumspiegel während der Schwangerschaft abnehmen und bei Patientinnen mit Präeklampsie und vorzeitigen Wehen niedrigere Magnesiumspiegel gefunden wurden als bei unkompliziertem Verlauf. In einer größeren Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurden zwar unter oraler Magnesium-Therapie (15 mmol entsprechend ca. 360 mg/Tag ab16. Schwangerschaftswoche) seltener Krankenhausaufnahmen der Schwangeren erforderlich (44 versus 65), allerdings vorwiegend wegen seltenerer Zervixinsuffizienz (8 versus 17) und uteriner Blutungen (4 versus 17). Daneben war unter Magnesium die Intensivbedürftigkeit der Neugeborenen geringer (20 versus 36), jedoch nur unwesentlich durch Abnahme von Frühgeburten (4 versus 8). Die Schwangerschaften dauerten unter Magnesium nur 1 Tag länger, wohingegen die Eklampsierate unbeeinflußt blieb.10

In einer nahezu identisch angelegten Folgestudie ließen sich diese Ergebnisse nicht bestätigen. Es fand sich keinerlei Nutzen von Magnesium per os bezüglich Blutdruck, Eklampsierate, Geburtsgewicht, Gestationsalter bei Geburt, vorzeitigen Wehen sowie mütterlicher oder kindlicher Morbidität.11 Aus den vorhandenen Studien läßt sich daher keine Indikation für die prophylaktische Magnesium-Einnahme während der Schwangerschaft ableiten.12

Bei manifester Eklampsie lassen sich die krampfhemmenden Effekte einer parenteralen Magnesiumgabe therapeutisch nutzen. Der antihypertensive Effekt reicht hingegen für eine Monotherapie meist nicht aus.16 Krampfanfälle wurden wirksamer mit Magnesiumsulfat (16,2 mmol initial i.v., dann 4,1 - 8,1 mmol/h) als mit Phenytoin (ZENTROPIL u.a.) unterdrückt.13 Im Vergleich zu Diazepam (VALIUM u.a.) traten Krampfrezidive unter Magnesiumsulfat (16,2 mmol i.v., dann 16,2 - 40,5 mmol i.m. alle 4 Stunden) gleich häufig auf. Kindliche (APGAR-Werte) und mütterliche Morbidität (kardiopulmonale Komplikationen, Koagulopathien, Nierenversagen) waren jedoch unter Magnesium günstiger.14 Diese Ergebnisse beruhen nur auf Daten weniger Patientinnen.

Für eine uneingeschränkt positive Wertung erscheinen weitere Vergleichsstudien mit etablierten Antikonvulsiva erforderlich. Zur Zurückhaltung mahnt auch, daß die hohen Magnesiumdosen (nötige Serumspiegel 1,7 - 3,5 mmol/l) toxische Effekte bei Mutter (Hyporeflexie, Hypotension, Miktionsstörungen, Obstipation, selten auch Atem-Herzstillstand) und Kind ("floppy infant") verursachen können.15

FAZIT: In der Geburtshilfe hat die hochdosierte Magnesiumgabe einen Platz zur antikonvulsiven Therapie bei Eklampsie und ist anderen krampfhemmenden Mitteln zumindest gleichwertig. Bei vorzeitiger Wehentätigkeit wirkt parenterales Magnesium ähnlich gut wie Betamimetika und ist möglicherweise besser verträglich. Magnesium per os ist jedoch wenig nützlich zur primären Prophylaxe von Präeklampsie und vorzeitigen Wehen sowie wahrscheinlich auch zur Weiterführung einer erfolgreichen i.v.-Tokolyse.

Magnesium ist wirksam zur Behandlung multifokaler Vorhoftachykardien im Rahmen von QT-Syndromen und wahrscheinlich auch von Digitalis-induzierten tachykarden Rhythmusstörungen. Für den Stellenwert bei anderen Arrhythmien fehlen ausreichende Belege. Die günstigen Ergebnisse mit Magnesium beim akuten Infarkt sind interessant, lassen sich aber derzeit nicht im Sinne einer Empfehlung interpretieren. Weitere Studien sind wünschenswert.

In der nächsten Ausgabe: Weniger rational begründete Indikationen


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