DAS BREMER MODELL

... ein "klinisches NETZWERK" zur Erfassung schwerer, potentiell lebensbedrohlicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Konzept des Erfassungssystems

Schwere, potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen führen, falls sie in der ambulanten Praxis auftreten, zur Krankenhauseinweisung – unabhängig davon, ob der behandelnde Arzt die Arzneimittelbedingtheit der Erkrankung erkennt. Schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen treten aber auch während der intensiveren Arzneimitteltherapie in der Klinik auf. Deshalb werden solche Ereignisse zweckmäßigerweise im Krankenhausbereich erfaßt. Auch wenn sie insgesamt als relativ selten erscheinen, können sie doch geeignet sein, die Nutzen-Risikobeurteilung einer arzneitherapeutischen Strategie zu beeinflussen.

Unter diesen Voraussetzungen wurde 1985 an den vier Zentralkrankenhäusern der Stadtgemeinde Bremen am Institut für Klinische Pharmakologie eine Arbeitsgruppe als Modellversuch zur Erfassung unerwünschter Wirkungen etabliert – zunächst finanziert durch das Bundesgesundheitsamt, später durch Mittel des Senators für Gesundheit der Freien Hansestadt Bremen.

Über das Institut für Klinische Pharmakologie als zentrale Einrichtung für Arzneimittelinformation und Therapieberatung und durch wöchentliche therapeutische Visiten auf allen Intensivstationen der angeschlossenen Krankenhäuser gelang der Aufbau tragfähiger Informationskanäle zwischen den klinischen Einrichtungen und der Arbeitsgruppe zur Erfassung von unerwünschten Wirkungen. Wichtig war dabei auch, daß die Stellen der Arbeitsgruppe rotierend durch erfahrene Fach- und/oder Oberärzte aus den angeschlossenen Kliniken (Innere Medizin oder Intensivmedizin) besetzt wurden, da arzneimittelbedingte Erkrankungen klinisch primär als Therapieproblem auffällig werden und nicht als ein zu dokumentierendes, zu analysierendes oder zu meldendes Ereignis. Die Arbeitsgruppe steht einerseits den klinischen Kollegen zur Beratung bei Fragen der Pathophysiologie und Therapie nicht nur arzneimittelbedingter Erkrankungen zur Verfügung, andererseits übernimmt sie die zeitaufwendige Arbeit der Dokumentation, Analyse und Meldung. Daher ist sie voll in die klinischen Aufgabenstellungen integriert, was im Laufe der Zeit zu einer guten Kooperation mit den klinisch tätigen Ärzten führte.

Erfassungsumfang

Die vier Zentralkrankenhäuser der Stadtgemeinde Bremen umfassen etwa 4.000 Betten mit allen klinischen Spezialitäten einschließlich Dermatologie, HNO- und Augenheilkunde sowie Herz- oder Transplantationschirurgie. Alle vier Krankenhäuser sind Versorgungskrankenhäuser der Akut- und Spezialversorgung. Mit jährlich ungefähr 70.000 Aufnahmen gewährleisten sie 60% der Krankenhausversorgung in der Stadtgemeinde Bremen mit einer Gesamtbevölkerung von 550.000 Einwohnern. Nach der Krankenhausstatistik ist demnach als Bezugsgröße für den Versorgungsbereich der vier Zentralkrankenhäuser eine Population von 330.000 Einwohner anzusetzen.

Jährlich werden in dem Erfassungssystem zwischen 250 und 300 schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen erfaßt, dokumentiert und gemeldet. Dies beinhaltet keine Totalerfassung aller in den angeschlossenen Kliniken beobachtbaren arzneimittelbedingten Erkrankungen. Gezielte Überprüfungen ergaben, daß in dem Erfassungssystem etwa jede zweite schwere arzneimittelbedingte Erkrankung der Kliniken erfaßt wird. Eine vollständige Erfassung würde einen erheblichen Ausbau der Personalstellen in der Arbeitsgruppe erfordern, der unter Kosten/Nutzen-Abwägungen nicht realistisch erscheint, und wahrscheinlich keinen Zuwachs an Erkenntnisgewinn erbringen.

Erkenntnisse aus dem BREMER MODELL

Innerhalb von fünf Jahren wurden insgesamt 1.318 unerwünschte Arzneimittelwirkungen erfaßt, dokumentiert und gemeldet. Dabei handelte es sich immer um schwere unerwünschte Wirkungen, da im Erfassungssystem banalere Störwirkungen wie Mißbefindlichkeiten, Hautreaktionen ohne Konsequenzen, Unverträglichkeitserscheinungen ohne bedrohlichen Krankheitswert oder sonstige tolerable Störwirkungen unberücksichtigt bleiben:

• Bei 825 Patienten (62,6%) handelte es sich um schwere Störwirkungen, die mit Therapieumstellung und Verlängerung der Liegezeit im Krankenhaus, mit der Notwendigkeit interventiver Maßnahmen wie operativer Eingriffe oder mit bleibendem Schaden einhergingen.
• Bei 407 Patienten (30,9%) traten vital bedrohliche Ereignisse auf, die intensivmedizinische Maßnahmen wie kardiovaskuläre Überwachung auf der Intensivstation, Reanimation, Beatmung oder Hämofiltration erforderlich machten.
• 86 (6,5%) arzneimittelbedingte Erkrankungen endeten tödlich.

Bei der Beurteilung der Zusammenhangsfrage zwischen Arzneimittel und pathophysiologischer Entwicklung wird nicht auf einen Algorithmus zurückgegriffen. Problematische Störwirkungen werden mit den behandelnden Ärzten erörtert und bewertet. Bei dieser Form der Aufarbeitung bringen die klinisch betreuenden Kollegen immer wieder für die Beurteilung relevante Beobachtungselemente des Krankheitsverlaufes ein, die zunächst im Meldevorgang nicht erfaßt waren. Aufgrund dieser Daten und der Kenntnis des klinischen Verlaufes bei den Patienten wird ein hohes Maß der Zuverlässigkeit in der Beurteilung der Zusammenhangsfrage erreicht:

• Bei 19,1% der Berichte ließ sich ein Zusammenhang zwischen Arzneimittel und aufgetretener arzneimittelbedingter Erkrankung sichern.
• In 56,4% der Berichte konnte ein derartiger Zusammenhang wahrscheinlich gemacht werden.
• In 22,2% der Berichte wurde der Zusammenhang für möglich erachtet.
• Nur 2,3% der Berichte waren hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Medikation und aufgetretenem pathophysiologischem Verlauf nicht beurteilbar.

Alle Verdachtsmeldungen unerwünschter Wirkungen, bei denen ein Zusammenhang zwischen Medikation und Ereignis begründet unwahrscheinlich war, werden entweder nicht dokumentiert oder nachträglich aus der Dokumentation entfernt.

Von den erfaßten Schadwirkungen traten 55% während der Behandlung im niedergelassenen Bereich auf und waren der Grund für die Krankenhausaufnahme. Häufig war dabei die Arzneimittelbedingtheit der aufgetretenen Erkrankung von den einweisenden Kollegen nicht erkannt worden.

In 45% der Ereignisse traten die arzneimittelbedingten Störwirkungen während der intensiveren Therapie in der Klinik auf. Sie hatten dann neben der Korrektur des Therapie-Schemas häufig auch eine Verlängerung der Liegedauer im Krankenhaus zur Folge, so daß die Eingangskriterien für die Aufnahme in die Dokumentation gegeben waren.

Nur etwa die Hälfte der schweren, lebensbedrohlichen oder mit Schäden verlaufenden Erkrankungen ließ sich auf direkte substanztoxische Effekte zurückführen. Bei bedrohlich verlaufenden pathophysiologischen Prozessen scheint die Beeinflussung des Immunsystems des Menschen häufig eine entscheidende Rolle zu spielen. Diesem Umstand wird die verbreitete Klassifizierung unerwünschter Wirkungen nach Organsystemklassen nicht gerecht, denn darin dokumentiert sich nicht der Syndromcharakter von Immunerkrankungen des verzögerten oder zellulären Typs. Unter der Organsystemklasse "allergische Reaktion" werden Schockreaktionen vom anaphylaktischen Typ klassifiziert. Die meist bedrohlicheren Schockreaktionen vom Vaskulitis-Typ bleiben unter dem Begriff "Vaskulitis" ohne Hinweis auf die zugrunde liegende Pathophysiologie. Das gleiche gilt für die Vielzahl der Leberschäden, die sich als cholestatische Hepatitis oder Hepatitis auf dem Boden eines Immunprozesses entwickeln. Auch Erkrankungen der Nieren, des Pankreas, der Lungen und der Blutbildung gehören zu solchen Immunsyndromen, sind aber in der Dokumentation den Organen zugeordnet, so daß der Syndromcharakter nicht zutage tritt. Eine Verbesserung üblicher Dokumentationssysteme mit Berücksichtigung pathophysiologischer Zusammenhänge scheint dringend erforderlich.

Das BREMER MODELL leistete bisher zahlreiche Beiträge zum Kenntnisstand über unerwünschte Wirkungen. Ferner wurden solche Erkenntnisse im Bereich der angeschlossenen Kliniken in Maßnahmen zur Minderung von Arzneimittelrisiken umgesetzt. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und das Bundesgesundheitsamt wurden wiederholt auf sich abzeichnende Arzneimittelrisiken aufmerksam gemacht. Beispiele aus der Fülle der Befunde:

• Schon in der Planungsphase des Projektes wurden dem Bundesgesundheitsamt 1984 unter Anwendung von Flecainid (TAMBOCOR) bei zwei Patienten lebensbedrohliche Dysrhythmien mitgeteilt. Fünf Jahre später führten diese im Rahmen der CAST-Studie zur Anwendungseinschränkung bei Flecainid.
• 1985 wurde im Bereich der Kliniken die routinemäßige Anwendung nicht-steroidaler Antirheumatika als Antiphlogistika zur Behandlung postoperativer und polytraumatischer Schwellungszustände unterbunden. Voraus ging die Beobachtung häufigen Nierenversagens bei solchen Patienten auf den Intensivstationen, das Hämofiltration erforderlich machte. Dies bedeutete eine Verlängerung der Liegezeiten auf den Intensivstationen und die Gefährdung der Patienten durch nosokomiale Infektionen. Dabei war die Dosierung, die zu Nierenversagen führen konnte, unerwartet niedrig. In Einzelfällen reichten bei kardiochirurgischen Eingriffen die zur Aggregationshemmung verwendeten 100-300 mg Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.) aus, ein Nierenversagen zu induzieren oder manifest zu machen. Die Beachtung eines Abstandes von fünf Tagen zwischen Trauma oder Operation und Behandlungsbeginn mit nichtsteroidalen Antirheumatika reduzierte die Häufigkeit erforderlicher Dialysen deutlich.
• 1985 fielen beim neu eingeführten Midazolam (DORMICUM) überdauernde Atemdepression auch mit tödlichen Verläufen auf. Dies war in der Literatur zu diesem Zeitpunkt noch nicht dokumentiert.
• 1985 wurden schwere Immunsyndrome unter Nomifensin (damals in ALIVAL, in PSYTON) entdeckt und beschrieben, die über die bis dahin bekannten immunallergischen Hepatitiden, Hämolysen und Alveolitiden hinausgingen. Berichte über zwei Patienten mit tödlich verlaufender Vaskulitis kamen hinzu, sowie Verdachtsfälle auf immunallergische Neuropathie im Sinne von Meningitis oder Enzephalitis.
• 1985 und 1986 stand in mehr als 10 Berichten schwerer unerwünschter Wirkungen nach Metamizol (NOVALGIN u.a.) oft eine Schockreaktion vom Vaskulitis-Typ im Vordergrund. Diese spricht auf übliche Gegenmaßnahmen nicht an und verläuft zu ungefähr 50% tödlich.
• 1986 fielen erstmalig tödlich verlaufende bronchospastische und atemdepressive Wirkungen unter der Einnahme von Clomethiazol (DISTRANEURIN) auf.
• 1986 wurden psychotische Reaktionen unter Anwendung von Gyrasehemmern erfaßt, und zwar innerhalb von 14 Tagen, nachdem Vertreter Muster an Klinikärzte verteilt hatten.
• 1987 wird erstmalig das Auftreten einer Pankreatitis nach Mesalazin (CLAVERSAL u.a.) dokumentiert. Diese Störwirkung war in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie wurde durch Reexposition verifiziert.
• In das Erfassungssystem gehen auch Störwirkungen durch Arzneimittel alternativer Therapieformen ein. 1986 trat nach der Gabe von Frischzellpräparaten Anaphylaxie auf, 1987 eine chronische immunogene Entzündung mit Lungenfibrose nach Behandlung mit Thymusextrakten und ein Grippe-ähnliches Immunsyndrom mit Hauterscheinungen bei der Einnahme von Echinacea-Extrakten.
• Zahlreiche Immunsyndrome nach Anwendung von Arzneimitteln wurden erstmalig erfaßt, z.B. eine letale Fasciitis necroticans nach Injektion von Diclofenac (VOLTAREN u.a.) bei einem jungen Mann, Vaskulitiden nach Clozapin (LEPONEX) oder Gyrasehemmern oder die Beobachtung einer chronischen immunogenen Bronchitis mit Zellinfiltrationen und Fibrosierung unter Verwendung des Betablockers Sotalol (SOTALEX u.a.).
• 1988 wurde erstmals eine Herzinsuffizienz mit Pleuraergüssen und/oder Lungenödem nach intravenöser Gabe von Alprostadil (PROSTAVASIN) beobachtet. Nachgehende Untersuchungen in Zusammenarbeit mit der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ergaben, daß es sich dabei um ein typisches Syndrom nach i.v.-Gabe von Alprostadil bei Patienten mit grenzwertiger Kreislaufsituation handelt.

Häufigkeit schwerer arzneibedingter Erkrankungen

Die vier Zentralkrankenhäuser des BREMER MODELL versorgen mit ungefähr 4.000 Betten und 70.000 Aufnahmen 60% der 550.000 Einwohner der Stadtgemeinde Bremen und des städtischen Umlands. Daraus und aus der Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen in der Bundesrepublik (20.000 pro 100.000 Einwohner und Jahr) ergibt sich für das Erfassungsgebiet eine Bezugspopulation von 330.000 Einwohnern. Dies bedeutet, daß pro Million Einwohner und Jahr mit 1.000 bis 1.500 schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen und 70-110 Todesfällen gerechnet werden muß. Für die Bundesrepublik Deutschland sind also jährlich zwischen 80.000 und 120.000 schwere Arzneimittelstörwirkungen und 5.600 bis 8.800 arzneimittelbedingte Todesfälle zu erwarten (vgl. Tab. 1).

Diese Ergebnisse des BREMER MODELL führten zu heftigen, teils polemischen und unsachlichen Reaktionen seitens der Hersteller und der Standesorganisationen.1,2 Solche Reaktionen, die mangelnde Seriosität der Daten unterstellten, lassen Kenntnisdefizite vermuten. Die Daten aus dem BREMER MODELL entsprechen durchaus dem Kenntnisstand in der Literatur zur Häufigkeit schwerer bzw. tödlich verlaufender Arzneimittelerkrankungen und liegen dabei sogar eher niedrig:

• In einer Zusammenfassung von 12 Studien zur Häufigkeit arzneimittelbedingter Erkrankungen als Ursache für Krankenhausaufnahmen folgerten KARCH und LASAGNA schon 1975, daß 0,3-3% aller Krankenhausaufnahmen Folge unerwünschter Arzneiwirkungen sind.3 Andere Studien ergaben wesentlich höhere Werte (8% und mehr).4,5,6 Im BREMER MODELL betrug der Anteil 0,7% der Krankenhausaufnahmen. Das entspricht den Angaben von KARCH und LASAGNA für Allgemeinkrankenhäuser.3
• 1985 schätzte das britische Committee on Safety of Medicines die Häufigkeit unerwünschter Arzneiwirkungen (UAW) in Großbritannien auf 2.100 pro Million (Mio.) Einwohner und Jahr.7 Die Ergebnisse des BREMER MODELL liegen mit 1.000 bis 1.500 UAW pro Mio. Einwohner und Jahr niedriger, jedoch werden auch nur schwere UAW erfaßt.
• Auch eine genauere epidemiologische Untersuchung zur Häufigkeit unerwünschter Arzneiwirkungen in der Praxis von 100 Ärzten erbrachte gleiche Ergebnisse.8 Über 36.000 Konsultationen und 21.000 Verordnungen wurden überprüft. Aus insgesamt 638 dokumentierten unerwünschten Wirkungen erwiesen sich 10 als schwere Ereignisse. Daraus ergibt sich eine Wahrscheinlichkeit schwerer unerwünschter Arzneiwirkungen pro Arztkontakt von 0,03%. Bei 246 Mio. Konsultationen pro Jahr in England lassen sich daraus 1.230 schwere UAW pro Mio. Einwohner und Jahr errechnen. Dies entspricht genau den Ergebnissen des BREMER MODELL.
• Die Analyse der Schweregrade findet sich in der Literatur ebenfalls bestätigt. TRUNET und Mitarbeiter ana-lysierten arzneimittelbedingte Erkrankungen bei 1.651 Patienten und fanden solche bei 97 Personen.6 27% der Verläufe waren lebensbedrohlich, 9% tödlich. Diese Daten sind mit denen des BREMER MODELL (lebensbedrohliche Verläufe 31%, tödliche 7%) nahezu identisch. Auch in dieser Untersuchung traten ungefähr die Hälfte der unerwünschten Arzneiwirkungen bei der Behandlung außerhalb der Klinik auf.
• Auch die Häufigkeit tödlich verlaufender arzneibedingter Erkrankungen findet in der Literatur Bestätigung, wobei die Bremer Zahlen sogar niedrig liegen. HOIGNE erfaßte bei 17.285 hospitalisierten Patienten 19 arzneibedingte Todesfälle.9 Das sind 0,1% der Krankenhausaufnahmen und damit 2,5fach mehr als die im BREMER MODELL erfaßten arzneibedingten Todesfälle (0,038% der Aufnahmen).

FAZIT: Das BREMER MODELL erlaubt eine Bestimmung von Größenordnung und Häufigkeit arzneibedingter Erkrankungen und darüber hinaus die Erkennung und Aufklärung neuer, bisher unbekannter Medikamenten-bedingter Ereignisse hinsichtlich Pathophysiologie und Verlauf. Gleichzeitig dienen die Erkenntnisse der Entwicklung therapeutischer Interventionen und Strategien zur Vermeidung schwerer Arzneimittel-bedingter Störwirkungen.

Erfassungssysteme nach dem BREMER MODELL ermöglichen einen Erkenntnisgewinn zu neuen, bisher unbekannten unerwünschten Arzneimitteleffekten, die direkt zur Sicherheit der Patientenbetreuung und der Vermeidung schwerer medikamentenbedingter Erkrankungen beitragen. Der Nutzen könnte gesteigert werden, wenn in Deutschland an Versorgungskrankenhäusern weitere mit gleicher Methodik arbeitende Zentren für die Erfassung Arzneimittel-bedingter Erkrankungen eingerichtet würden, so wie es im Rahmen der "Stiftung Arzneimittelsicherheit" überlegt wird.

Das Bremer Institut arbeitet heute mit der A.T.I.-Software, die im Rahmen des NETZWERK DER GEGENSEITIGEN INFORMATION zur Dokumentation und Auswertung unerwünschter Arzneifolgen entstanden ist.