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Im Blickpunkt

ZUM HINTERGRUND DER EINFÜHRUNG
EINES NEUEN SÄUREBLOCKERS

Magen-Darm-Mittel gehören zu den verordnungsstärksten Arzneimitteln. Sie liegen in Deutschland nach Analgetika/Antirheumatika, Hustenmitteln und Herz-Kreislauf-Präparaten mit jährlich 50 Millionen Verordnungen auf dem 4. Rangplatz.1 Gut 2 Milliarden DM wendeten die Krankenkassen 1993 für diese Indikationsgruppe auf, die inzwischen die Ausgaben für Psychopharmaka (1,36 Milliarden DM) überflügelt hat.

Mit 240 Millionen DM für den Säureblocker Omeprazol (ANTRA) steht ein kostenintensives Therapieprinzip an der Spitze der Ausgaben für säurehemmende Medikamente. Inzwischen gibt es mit Pantoprazol (RIFUN/PANTOZOL; a-t 8 [1993], 80) und Lansoprazol (AGOPTON/LANZOR; a-t 11 [1994], 106) weitere Varianten aus der Reihe der substituierten Benzimidazole.

Der Stellenwert dieser "Protonenpumpenhemmer", die eine überschießende Säureproduktion prompt zum Versiegen und peptische Ulzera rasch zur Abheilung bringen können, wird – gemessen am klinischen Erfolg – hoch veranschlagt.

Die Diskussion ihrer potentiellen Schadwirkungen entzündet sich an Nebenwirkungsmeldungen (siehe Tabelle), an Ergebnissen aus Tierversuchen – als potentielle Kanzerogene – und toxischen bzw. immunallergischen Systemwirkungen wie "Vaskulitis, Amyloidose und Organdegeneration" in stark durchbluteten Organen. Für das weniger erprobte Lansoprazol hatte der toxikologische Sachbearbeiter in der Berliner Arzneimittelaufsichtsbehörde am 15. Febr. 1993 eine ablehnende Stellungnahme vorbereitet, die zumindest weitere Tierversuche und strikte Warnhinweise als Auflage für die Zulassung forderte (Auszug s. Kasten). Bei Klärung der Frage, weshalb das Negativvotum in der Schlußphase des Lansoprazol-Zulassungsverfahrens "entfiel", ergeben Recherchen merkwürdige Begleitumstände:

  • Eine Schlüsselrolle in der Takeda-Offensive fällt anscheinend einem ehemaligen Beamten aus der BGA-Rechtsabteilung zu. Als freiberuflicher Rechtsanwalt vertritt er heute pharmazeutische Unternehmen wie den Lansoprazol-Anbieter. Als Duz-Freund ehemaliger Amtskollegen hat er leichten Zugang zu den Entscheidungsträgern der Zulassungsbehörde.
  • Dem toxikologisch versierten BGA-Sachbearbeiter, der am 15. Febr. 1993 den Ablehnungsentwurf verfaßt hatte, entzieht sein Vorgesetzter nach Rücksprache mit dem zuständigen Abteilungsleiter die Bearbeitung der Lansoprazolzulassung (12. März 1993).

Bundesgesundheitsamt
Berlin, 15.2.93

G III 6.3   (Abschrift)

Agopton/Lanzor
Kapseln
Takeda Pharma GmbH
Bearb.-Nrn.: 126440/126524

Fachliche Stellungnahme III. Phase Toxikologie

Der Antrag auf Zulassung von AGOPTON/LANZOR wird versagt. Sollte es dennoch zur Zulassung kommen, ist in der Fachinformation unter Punkt 13.2, Chronische Toxizität folgender Text inhaltlich aufzunehmen: Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg KGW über vier Wochen wurden bei Hunden Einzelzellnekrosen der Parietalzellen und der Hauptzellen des Magens beobachtet. Die Anhäufung agyrophiler Zellen im Magen wird als hyperplastische oder dysplastische Läsion der agyrophilen Zellen betrachtet. Es kann nicht ausgeschlossen werden, daß derartige Läsionen präkarzinoid sein können. Nach intravenöser Verabreichung von 30 mg/kg KGW (täglich über 13 Wochen) an Hunde wurden Panarteritiden, Amyloidosen und Organdegenerationen beobachtet. Unter Punkt 5. Gegenanzeigen ist folgender Text aufzunehmen: Das Arzneimittel darf nur nach strenger Indikationsstellung angewendet werden, da Lansoprazol möglicherweise Vaskulitiden, Amyloidosen und Organdegenerationen verursacht (siehe auch Punkt 13.2.).
Bis September 1993 sollten Ergebnisse der am 12.2.91 begonnenen Kanzerogenitätsstudie vorgelegt werden.
Begründung: ...
In der 13-Wochen-Studie am Hund wurden bei Plasmakonzentratio-nen um 10 ?gh/ml (AUC) nach intravenöser Verabreichung von 30 mg/kg ab der fünften und siebten Woche bei vier von acht Tieren Appetitlosigkeit, davon bei zwei Tieren starke Abmagerung, verminderte Spontanaktivität und bei einem Tier Diarrhoe (gegen Ende der Studie) beobachtet. In histopathologischen Untersuchungen wurden bei diesen vier Tieren Arteriitiden (in Aorta [vasa vasorum], Lunge, Thymus, Thyroidea, Ösophagus, Duodenum) und bei zwei Tieren zusätzlich Amyloidosen in Leber, Milz und Niere verbunden mit degenerativen Veränderungen in Herz, Leber, Milz und Nieren festgestellt. Weitere Befunde waren Enteritis, Fibrinthromben in Serosagefäßen des Magens, Villiatrophie im Ileum, bei einem Tier Proliferation der interlobulären Gallengänge und chronische interstitielle Nephritis bei zwei Tieren. In der 4-Wochen- Studie an Hunden wurden nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg KGW und mehr Einzelzellnekrosen der Parietalzellen und der Hauptzellen des Magens beobachtet. Diese Veränderungen waren irreversibel und wurden daher als toxische Effekte gewertet...
Im Gutachten des Antragstellers werden die genannten Befunde ursächlich dem "Beagle Pain Syndrome" zugeordnet und bleiben als nicht substanzbedingt in der toxikologischen Bewertung von Lansoprazol unberücksichtigt.
Als für das "Beagle Pain Syndrome" typische klinische Befunde werden in der von der Firma eingereichten Literatur Schmerzhaftigkeit, Leukozytose und Thrombozytose, verringerte Hämoglobingehalte und Hämatokritwerte sowie erhöhte Konzentrationen der Rheuma-Faktoren beschrieben. Weiterhin wurden Gewichtsverlust, Inappetenz und Fieber beobachtet. Als histopathologische Befunde werden nekrotisierende Arteriitiden (hauptsächlich in der rechten Coronararterie), Thrombosen, Herz- und Nierendegenerationen, Amyloidosen (besonders in Leber, Milz und Nieren) vorgestellt. Die idiopathische nekrotisierende Arteriitis ("beagle pain syndrome") gehört zu den spontan auftretenden arteriellen Krankheiten des Hundes. Die Ätiologie ist unbekannt. Diskutiert werden immunpathogene Mechanismen...
Nach gegenwärtigem Erkenntnisstand muß daher Lansoprazol als möglicherweise verursachend für systemische Arteriitiden, Amyloidosen und Organdegenerationen beim Hund betrachtet werden. Ob diese Befunde Relevanz für die Substanzklasse haben, kann nicht geklärt werden... Bis zum Vorliegen anderer Ergebnisse muß davon ausgegangen werden, daß Plasmakonzentrationen von 11 mgh/ml (AUC) nach oraler Verabreichung von Lansoprazol über mindestens vier Wochen Arteriitiden, Amyloidosen und Organdegenerationen beim Hund hervorrufen können. Daraus ergibt sich im ungünstigsten Fall ein geringer Sicherheitsabstand (Faktor 2,5) zu therapeutisch erreichten Plasmakonzentrationen (2-4 mgh/ml) beim Menschen...
Für die Anwendung am Menschen mit täglicher oraler Gabe von 30 mg Lansoprazol (Plasmakonzentration: 2-4 mgh/ml (AUC) über 8 Wochen besteht aus toxikologischer Sicht ein hohes Risiko schwerer Nebenwirkungen, die den therapeutischen Nutzen weit übersteigen.
Hinweis:
1. Sobald in einer weiteren Studie am Hund gezeigt wurde, daß Lansoprazol in einem ausreichenden Sicherheitsabstand (auf Basis der gemessenen Plasmakonzentrationen und der AUC-Werte der unveränderten Substanz nach oraler Applikation der säurefesten Formulierung über mindestens drei Monate) keine für den Menschen relevante Toxizität verursacht, kann AGOPTON/LANZOR zugelassen werden.
2. Sollte AGOPTON/LANZOR zugelassen werden, so ist für den Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG insbesondere auch auf die Nebenwirkungen "Vaskulitis, Amyloidose, Organdegeneration" zu achten.

G III 6.3
Dr. R. Stuckenberg

  • Zuvor meldet der Takeda-Geschäftsführer dem Verbindungsmann: "... Ich glaube, jetzt wird der Antrag schon in die richtigen Bahnen gelenkt" und "es wäre bestimmt hilfreich, wenn Sie dann noch einmal die betreffenden Mitarbeiter im BGA telefonisch informieren könnten..." (13. Nov. 1992).
  • In einer vertraulichen Takeda-Mitteilung wird die Rückmeldung über ein Gespräch des Firmenanwalts mit dem Vorgesetzten des BGA- Sachbearbeiters festgehalten. Der Vorgesetzte "steht zur Bearbeitung bereit. Er weiß Bescheid, daß es bis Ende Dez. 1992 begutachtet sein soll" (24. Nov. 1992).
  • Auch die Kontakte des Anwalts mit der BGA-Bearbeiterin des klinischen Teils der Zulassung für die Anbahnung eines Direktgesprächs bewertet ein Takeda-Memorandum als "nützlich" (30. Nov. 1992)
  • Ein internes Papier für Takeda-Führungskräfte registriert als Ergebnis der offensiven Bemühungen, daß der zuständige Abteilungsleiter im BGA "keine weiteren Fragen" stellen werde (26. Jan. 1993).
  • Die toxikologische Stellungnahme, die eigentlich der Sachbearbeiter im BGA erstellt, verfassen Vorgesetzte (23. März 1993) und übermitteln diese ungewöhnliche Mehrarbeit als Amtsvorlage an die Zulassungskommission A des BGA.
  • Die Auflage, daß die Ergebnisse der weiteren Kanzerogenität an der Ratte der Behörde mitzuteilen sind, wandelt der Vorgesetzte in einen "Hinweis" um (5. Mai 1993).
  • Lansoprazol wird ohne Warnhinweise, Einschränkungen und ohne Auflage einer weiteren Kanzerogenitäts-studie vom BGA zugelassen (4. Juni 1993).
  • Zu einem "außerdienstlichen" Kontakt treffen sich bei einem Geschäftsessen der Fa. Takeda im Brüsseler Luxusrestaurant Au Duc d'Arenberg die beiden der Firma gefälligen BGA-Beamten, der Takeda-Verbindungsmann und der Geschäftsführer von Takeda-Europe – zwei Wochen nach der Lansoprazol-Zulassung (17. Juni 1993).



Tabelle: Systemische Nebenwirkungen der Protonenpumpenhemmer*

Arthralgie, Azidose, metabolische,
Geschmackstörung bis -Verlust,
Gleichgewichtsstörung/Schwindel,
Hörstörung bis Taubheit, Tinnitus
Knochenmarktoxizität: Anämie, Leuko-
penie, Thrombozytopenie und andere
Blutbildungsstörungen,
Leberschaden, Lungenödem, Myopathie,
Nephritis, interstitielle,
Nierenversagen, Pankreatitits,
Pseudolupus erythematodes,
Sehstörungen bis Blindheit,
Vaskulitis,
ZNS-Störungen: Kopf-
schmerzen, Schlafstörungen,
Erregung, Müdigkeit

Es handelt sich um klinisch dokumentierte und auf Wahrscheinlichkeit überprüfte, überzufällig vorkommende Ereignisse auf immunallergischer resp. toxischer Grundlage. Sorgfältiges Einhalten der Dosierungsvorschriften wird angeraten. Bei parenteraler Gabe ist in gut durchbluteten Organen mit Wirkspiegelspitzen zu rechnen, die nach Einnahme per os nicht erreicht werden.


* Häufigkeitsangaben und Profil s. Therapiekursbuch '94, Seite 1113

Ranghohe Beamte der behördlichen Arzneimittelaufsicht verfügen über ein Zusatzeinkommen durch Nebentätigkeit. Der für die sicherheitspharmakologische Überprüfung von Lansoprazol zuständige Abteilungsleiter im ehemaligen BGA-Institut für Arzneimittel hielt im Zeitraum Dezember 1989 bis Dezember 1993 40 Vorträge auf gewerblich organisierten Seminaren für die Pharmaindustrie und bezog hierfür ein Honorar von rund 80.000 DM. Sein Fachgebietsleiter, der den Freibrief für Lansoprazol zusammen mit ihm verfaßte, bekam für Vorträge auf solchen Seminaren 11.581,20 DM. Auch Takeda-Mitarbeiter konnten als Seminarteilnehmer von den dienstlich erworbenen, aber außerdienstlich vorgetragenen Kenntnissen der BGA-Referenten profitieren.

Die sich bei solcher "Nebentätigkeit" und hieraus mitunter durch häufige Dienstabwesenheit ergebende Interessenkollision bewertet ein Untersuchungsausschuß des Deutschen Bundestages:

  • Die für Vortragstätigkeiten bezahlten Honorare liegen um ein Vielfaches über dem, was üblicherweise für vergleichbare Tätigkeit im öffentlichen Dienst vergütet wird.
  • Wenn die Vielzahl solcher Nebentätigkeiten ein Ausmaß erreicht, welches die Sorge einer ordnungsgemäßen Ausübung des Hauptamtes begründet, bestehen Bedenken.
  • Öffentlich Bedienstete sollen keine Nebentätigkeit ausüben, die sie selbst oder andere Mitarbeiter der Behörde in Interessenkonflikte bringen kann.2

Daß am 22. Januar 1993 eine Takeda-Mitarbeiterin auf einem gewerblichen Pharmaseminar beim BGA-Vortragsreferenten den Stand der Lansoprazol- Zulassung erkunden konnte, deutet auf den Interessenkonflikt des Beamten, denn sein Vortragsthema war auf "optische Speichermedien" beschränkt.

In die Sparte Dienstleistungen für Pharmahersteller fallen Äußerungen ärztlicher Meinungsbildner, die als Amtsgutachter oder Vortragsreferenten am Takeda-Sponsoring teilnehmen. Zwei Mitglieder der Zulassungskommission A, die als Amtsträger Lansoprazol zugelassen haben, wurden für einige tausend DM als Vortragsreferenten bzw. Berater gewonnen.

Erheblich höhere Zuwendungen – Beiträge in fünfstelliger Höhe oder Flugreisen zu einem Kongreß über Verdauungskrankheiten in Kyoto – bot Takeda meinungsbildenden Gastroenterologen. Ob das Honorar eines Lansoprazol-Prüfers von 2.300 DM zuzüglich Reisekosten – auch für die mitreisende Gattin – zum Takeda-Firmensitz in Osaka/Japan angemessen war, um Befunde über die Hyperplasie enterochromaffiner Zellen in der Magenmukosa nach chronischer Lansoprazol-Anwendung in einer westdeutschen Universitätsklinik als Artefakt in einem Kongreßabstrakt zu erklären ("conflicting results"... "we would prefer to withdraw the abstract from publication"), läßt sich nicht abschließend beurteilen. Auf einen Sinneswandel dieses Autors über ECL-Karzinoide als Nebenwirkung des Protonenpumpenhemmers weist seine Funktion als "Chairman" auf der Takeda-Pressekonferenz zur Lansoprazol-Einführung am 16. Okt. 1993, die mit einem "festlichen Abendessen mit japanisch-europäischem Buffet" endete. Er bat das arznei-telegramm, seine "nicht mehr kongruenten Daten nicht zu verwenden".

Daß die amtlich dokumentierten Sicherheitsmängel eines bislang unbekannten Wirkstoffes nach seiner Markteinführung von der Behörde und namhaften Gastroenterologen vertraulich ad acta gelegt werden, hindert im Schadenfall, das Ereignis als möglicherweise arzneimittelbedingt zu erkennen. Für Geschädigte wird die Durchsetzung von Ansprüchen gegenüber Herstellern erschwert.

Das Arzneimittelgesetz wäre in dieser Hinsicht zu reformieren, lautet die Empfehlung einer parteiübergreifenden parlamentarischen Initiative. Die Öffentlichkeit hat einen Anspruch, umfassend über Arzneimittelrisiken informiert zu sein. Es sei notwendig, die Behörden auskunftspflichtig zu machen.3

An der Markteinführung von Lansoprazol (AGOPTON/LANZOR) wird deutlich, wie durch Absprachen auf Beziehungsebene potentiell bedenkliche Befunde umbewertet und aus der adäquaten Arzneimittelinformation eliminiert werden können.

In Frankreich sah sich die Arzneimittelüberwachung gezwungen, Werbebehauptungen von Takeda zur Überlegenheit von Lansoprazol gegenüber anderen Ulkusmitteln zu untersagen. Kein Ergebnis der vorhandenen Studien berechtige zu einer solchen Aussage etwa im Vergleich zu Omeprazol (ANTRA).4

1

SCHWABE, U., D. PAFFRATH (Hrsg): "Arzneiverordnungs-Report '94", Fischer Stuttgart, 1994, Seite 3

2

Bundestagsdrucksache 12/8591 vom 25. Okt. 1994, S.244

3

ebenda, S. 263

4

Scrip 1986/1987 (1994), 8


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