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erste Seite a-t 1995; Nr.4: 36, 45 
Übersicht

NEUE BISPHOSPHONATE BEI KNOCHENERKRANKUNGEN

Die Knochen befinden sich in einem ständig ablaufenden physiologischen Umbauprozeß. Im Fließgleichgewicht absorbieren Osteoklasten die alte Substanz, während Osteoblasten neuen Knochen bilden.1 Erkrankungen mit erhöhtem Umsatz wie Morbus PAGET, osteolytische Tumorerkrankungen mit oder ohne Hyperkalzämie und Osteoporose, lassen sich seit einigen Jahren mit Bisphosphonaten behandeln. Wirkstoffe dieser Gruppe wie Clodronat (OSTAC, BONEFOS) und Etidronat (DIPHOS, ETIDRONAT JENAPHARM) leiten sich vom Pyrophosphat ab, einem körpereigenen Stoff, der den Knochenabbau hemmt (vgl. a-t 1 [1983], 2).

Die gegenüber Stoffwechseleinflüssen stabilen synthetischen Phosphorverbindungen "imprägnieren" den Knochen, indem sie mit dem Hydroxylapatit des Knochens Komplexverbindungen eingehen und das Auflösen der Kristallstruktur behindern. Zudem sollen sie die Aktivität der Osteoklasten direkt hemmen. Clodronat blockiert den Knochenabbau etwa zehn- und Pamidronat (AREDIA) hundertfach stärker als Etidronat.

EIGENSCHAFTEN: Bisphosphonate können sowohl parenteral als auch per os angewendet werden. Nach Einnahme per os gehen zwischen 1% und 10% der Dosis ins Blut über. Die gleichzeitige Aufnahme insbesondere kalziumreicher Nahrung beeinträchtigt die Absorption. Die Mittel sollen daher im Abstand von zwei Stunden zu den Mahlzeiten und nicht mit Milch oder anderen kalziumreichen Flüssigkeiten eingenommen werden. 20% bis 60% der aufgenommenen Dosis gelangen in das Skelett, der Rest wird rasch über die Nieren ausgeschieden. Die Serumhalbwertszeit liegt im Bereich weniger Minuten. Da Bisphosphonate jedoch Monate bis Jahre, evtl. lebenslang im Knochen bleiben und nicht verstoffwechselt werden, ist auch bei zeitlich befristeter Anwendung mit Langzeiteffekten zu rechnen.

STÖRWIRKUNGEN: Zu rasche Infusionen können akutes Nierenversagen verursachen, vermutlich durch Bildung unlöslichen Kalzium- Bisphosphonats. Bisphosphonate sind daher langsam – über mindestens zwei Stunden – zu infundieren. Nach Einnahme per os kommen Übelkeit und Durchfall häufig vor. Manche Patienten bemerken einen metallischen Geschmack. Pamidronat löst bei bis zu 50% der Anwender ein etwa drei Tage anhaltendes Fieber mit Temperaturerhöhung um 1° bis 2°C aus. Lymphopenien im peripheren Blut und Anstieg des C-reaktiven Proteins sind ebenfalls als Akute-Phase-Reaktion anzusehen.

Etidronat kann bei langfristiger Anwendung bereits in niedrigen Tagesdosen von 5 bis 8 mg/kg Körpergewicht (KG) die Mineralisation des Skeletts stören.2 Auch unter Pamidronat finden sich feingeweblich Beeinträchtigungen der Kalziumeinlagerung.

MORBUS PAGET: Nach Untersuchungen an Verstorbenen wird die Häufigkeit von neu aufgetretenem M. PAGET bei über 40jährigen auf 3% jährlich geschätzt. Mit steigendem Alter erkranken mehr Personen an der chronisch fortschreitenden Knochenverdichtung und -krümmung. Erhöhter Knochenabbau durch Osteoklasten kennzeichnet die Skeletterkrankung. Das Knochengewebe wird durch fibröses Bindegewebe, in späteren Stadien durch irregulären Balkenknochen ersetzt. Die Krankheitsaktivität läßt sich an der beträchtlich erhöhten alkalischen Phosphatase im Serum abschätzen, die sich auch zur Verlaufskontrolle unter der Therapie eignet.

Oft fehlen Beschwerden. Die Diagnose wird dann zufällig im Rahmen von Röntgenuntersuchungen gestellt. Manche Patienten klagen jedoch über Rücken- und Beinschmerzen. Behandlungsbedarf besteht bei starken Schmerzen, Herzinsuffizienz (verursacht durch erhöhtes Herzzeitvolumen), Hyperkalzämie, wiederholten Frakturen und ausgeprägter Hyperkalzurie mit oder ohne Nierensteinleiden.

Im Vergleich zum ebenfalls verwendeten Calcitonin (KARIL u.a.) sprechen mehr Erkrankte auf Bisphosphonate an. Die Besserung ist ausgeprägter und dauerhafter. Die alkalische Phosphatase sinkt um 40% bis 60%. Remissionen können nach Absetzen bis zu zwei Jahre anhalten.

Von dem unter den Bisphosphonaten am besten untersuchten Etidronat werden sechs Monate lang täglich 5 bis 10 mg/kg KG per os eingenommen. Schon in diesem Dosisbereich können Knochenbrüche ohne vorausgehendes Trauma auftreten.3 Das Risiko steigt unter höherer Dosierung an. Bei Nichtansprechen kann die Kombination mit Calcitonin Erfolg haben.

Stärker wirkende Bisphosphonate wie Pamidronat oder Tiludronat (Schweiz: SKELID) werden derzeit geprüft. Sie sind nicht zur Behandlung des M. PAGET zugelassen. Unter intravenöser Therapie mit Pamidronat lassen sich feingeweblich Mineralisationsstörungen nachweisen.4 Bis die klinische Bedeutung dieser Befunde geklärt ist, gilt Zurückhaltung beim Gebrauch der potenteren Bisphosphonate.

HYPERKALZÄMIE BEI TUMORERKRANKUNGEN: Eine klinisch behandlungsbedürftige Hyperkalzämie beruht am häufigsten auf bösartigen Tumoren. Seltener liegen den erhöhten Serumkalziumspiegeln primärer Hyperparathyreoidismus oder Medikamente wie Vitamin D (VIGANTOL u.a.) zugrunde.

Bösartige Tumorerkrankungen verursachen Hyperkalzämien durch direkte Osteolyse (z.B. beim Prostatakarzinom) sowie durch Bildung parathormonverwandter (-related) Peptide (PTH rP). Etwa die Hälfte der betroffenen Patienten leidet unter den Symptomen des Hyperkalzämiesyndroms: Übelkeit, Erbrechen, Herzrhythmusstörungen, Beschwerden des zentralen Nervensystems, Polyurie und Nierenversagen.

Neben dem Ausgleich der Elektrolyt- und Flüssigkeitsbilanz stehen Maßnahmen zur Senkung des erhöhten Serumkalziums im Vordergrund. Mit Bisphosphonaten läßt sich der Kalziumspiegel rasch und anhaltend herabsetzen. Die Phosphorverbindungen beeinflussen allerdings nur die osteoklastisch bedingte Knochenzerstörung. Daher wirken sie bei Hyperkalzämien, die vorwiegend durch parathormonverwandte Peptide entstehen, schwächer oder gar nicht.

Die symptomatische Hyperkalzämie geht häufig mit Erbrechen ein. Anfangs wird daher die parenterale Gabe bevorzugt. Gegebenenfalls schließt sich eine Dauertherapie per os an (täglich 1600 mg Clodronat über sechs Monate). Binnen einer Woche lassen sich normale Blutkalziumwerte erreichen.

Die wirkstärkeren Bisphosphonate Pamidronat und Clodronat sind dem Etidronat bei Hyperkalzämie überlegen. Etidronat wirkt auch in hohen Dosen nicht immer zufriedenstellend.5 In klinischen Studien werden unterschiedliche Dosierungen verwendet. Wahrscheinlich hängt die Wirksamkeit von der Höhe der Gesamtdosis ab. Je nach Höhe der Kalziumwerte liegt die Dosis zwischen 15 mg und 90 mg Pamidronat bei einmaliger intravenöser Infusion. Clodronat kann mit jeweils 300 mg/Tag über sieben bis zehn Tage oder als Einmaldosis von 1,5 g infundiert werden. Bei mangelndem Ansprechen oder erneutem Anstieg der Kalziumwerte wird die Behandlung wiederholt.

Bei Knochenmetastasen ohne Hyperkalzämie sollen Bisphosphonate den Abbau von Knochengewebe verzögern, indem sie Osteoklasten inaktivieren. Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen, die Pamidronat einnehmen, haben deutlich weniger Hyperkalzämien, Knochenschmerzen und drohende pathologische Frakturen als unbehandelte.6 Die Überlebenszeit bleibt offensichtlich unbeeinflußt.

Bisphosphonate wirken nicht "antitumorös". Sie lindern Beschwerden, ohne die ggfs. angezeigte, das Tumorwachstum hemmende Behandlung zu ersetzen.

OSTEOPOROSE: In zwei plazebokontrollierten Studien wird der Einfluß zyklischer Etidronat-Regime auf die Osteoporose nach Eintritt der Wechseljahre geprüft (vgl. a-t 1 [1991], 3).7,8 Der 14tägigen Einnahme von täglich 400 mg folgte eine 11- bzw. 13wöchige Pause. Dieser Zyklus wurde acht- bzw. zehnmal wiederholt. Ein Teil der Frauen erhielt vor Beginn der Etidronateinnahme drei Tage lang Phosphat zur "Aktivierung" des Knochenumbaus.8 Alle nahmen zusätzlich Kalzium ein. In den Verumgruppen stieg die Knochendichte an der Wirbelsäule im Mittel um 4,2%8 bzw. 5,3%.7 Phosphat beeinflußte den Verlauf nicht.

Ob jedoch das eigentliche Therapieziel – die Verringerung der Frakturrate – erreicht wird, steht dahin.1 Dies gilt auch für die neueren Bisphosphonate. Etidronat senkt zwar in beiden Studien die Zahl der Wirbelbrüche, für eine Absicherung dieses Befundes sind die Patientenzahlen jedoch zu klein. Da Bisphosphonate die Knochenbrüchigkeit durch Mineralisationsstörungen und verringerten Knochenanbau theoretisch auch erhöhen können,9 könnte die durch sie verursachte Schädigung ihren Nutzen überwiegen. Der Vorbehalt erstreckt sich ebenso auf die steroidinduzierte Osteoporose, selbst wenn die Knochendichte unter der Therapie zunimmt (vgl. a-t 12 [1990], 103).10

Von den etablierten Strategien zur Vorbeugung und Behandlung der postmenopausalen Osteoporose sollte beim gegenwärtigen Kenntnisstand nicht abgewichen werden (körperliche Aktivität, ausreichende Kalziumaufnahme (vgl. a-t 1 [1995], 5), Östrogenersatz, ggf. Calcitonin; a-t 12 [1990], 103 und 1 [1991], 3). Die in Deutschland erhältlichen Bisphosphonate sind nicht zur Behandlung der Osteoporose zugelassen.

FAZIT: Bisphosphonate hemmen den Knochenabbau. Erkrankungen, die mit erhöhtem Knochenumsatz einhergehen, lassen sich günstig beeinflussen. Etidronat (DIPHOS, ETIDRONAT JENAPHARM) ist aufgrund der umfangreichen Erprobung nach wie vor Mittel der Wahl beim behandlungsbedürftigen Morbus PAGET.

Die wirkstärkeren Bisphosphonate Clodronat (OSTAC, BONEFOS) und Pamidronat (AREDIA) empfehlen sich bei tumorbedingter Hyperkalzämie. Mit Therapieversagen ist bei Parathormonbildung außerhalb der Nebenschilddrüse zu rechnen.

Bisphosphonate sind in Deutschland nicht zur Behandlung der Osteoporose zugelassen. Zwar finden sich in Knochendichtemessungen positive Resultate. Ob jedoch die Frakturhäufigkeit günstig beeinflußt wird, bleibt offen.


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