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Übersicht

VORBEUGUNG UND THERAPIE DER OSTEOPOROSE (II)*

* Teil 1 (Vorbeugung der Osteoporose) finden Sie in a-t 12 (1990), 103

Sinkt die Knochenmasse im Alter unter einen bestimmten Wert (Frakturschwelle), steigt das Risiko der klinischen Manifestation der Osteoporose durch Spontanfrakturen. Bei Männern treten diese meist erst nach dem 75. Lebensjahr auf, bei Frauen schon vom 60. bis 65. an. Die Phase des vermehrten postmenopausalen Knochenumsatzes mit beschleunigtem Knochenverlust ist bei Frauen dann bereits vorüber und der Knochenstoffwechsel wie bei gleichaltrigen Männern durch verminderten Umsatz mit primär verringertem Neuaufbau im Sinne einer senilen Osteoporose verändert.

Therapie

Liegt die Knochendichte schon nahe oder unterhalb der Frakturschwelle, können antiresorptiv wirkende Substanzen nicht mehr von großem Nutzen sein. Ein ideales Medikament zur Therapie der klinisch manifesten Osteoporose müßte die Neubildung von Knochen mit normaler Festigkeit anregen.

ÖSTROGENE: Für den Nutzen einer nach dem 60. bis 65. Lebensjahr begonnenen Hormontherapie fehlen ausreichende klinische Belege. Nur in einzelnen Studien besitzen Östrogene in diesem Alter noch einen gewissen Schutz vor weiterem Knochenverlust.1,25 Nach kritischen Literaturübersichten ist ihr protektiver Effekt unsicher oder klinisch nicht relevant.2,5

Spezielle Östrogen/Gestagen-Therapie-Schemata könnten über die antiresorptiven Effekte hinaus auch anabole Wirkungen auf den Knochen ausüben. Erste derartige Befunde an wenigen Patientinnen4 fanden kürzlich Bestätigung: Unter kontinuierlicher Gabe von 2 mg Estradiol und 1 mg Norethisteron nahm die Dichte spongiöser Knochen (Radius, Wirbelkörper) in zwei Jahren um 3,6 bis 13,1% zu.26 Ein günstiger Einfluß auf die Rate der Rezidivfrakturen bei manifester Osteoporose ist indes auch für Östrogen/Gestagen-Kombinationen nicht durch Studien belegt.3

Daneben erscheint die Unbedenklichkeit der langjährigen Hormontherapie für Frauen über 65 Jahre nicht hinreichend geprüft und insbesondere deren Einfluß auf das kardiovaskuläre Risiko unsicher.2,5 Zudem werden intermittierende Blutungen in diesem Alter nicht mehr von allen Frauen akzeptiert. Eine Östrogen/Gestagen-Therapie zur primären oder sekundären Prävention osteoporotischer Frakturen wird deshalb für Frauen über 65 Jahre derzeit nicht empfohlen.

VITAMIN D: Um die intestinale Kalziumabsorption zu fördern und durch Aktivierung der Osteoblasten den Knochenaufbau zu steigern, wurde Calcitriol (ROCALTROL) zur Behandlung der manifesten Osteoporose verwendet. In einer Doppelblindstudie ließen sich der Gesamt-Kalziumgehalt des Körpers und die Knochendichte am Radius zwar leicht steigern, Knochendichte der Lendenwirbelkörper und Frakturrate blieben jedoch über zwei Jahre unbeeinflußt.6

Andere Autoren fanden bei Patienten mit manifester Osteoporose keinen Effekt von Calcitriol auf Gesamtkörper-Kalzium, Knochenhistologie, Knochendichte oder Rezidiv-Fraktur-Rate.7,8 Häufig wird über Störwirkungen berichtet. Hyperkalzämien treten bei bis zu 30% der Behandelten auf. Die Therapie der manifesten Osteoporose mit Calcitriol kann somit nicht empfohlen werden. Sie läßt sich nur bei gleichzeitigen Mineralisationsstörungen im Sinne einer Osteomalazie durch manifesten Vitamin-D-Mangel rechtfertigen. Ob bestimmte Patientengruppen von niedrig dosierten Vorstufen des aktiven Vitamin D3 profitieren, bleibt zu klären.9,10

CALCITONIN: Der Stellenwert von Calcitonin (KARIL u.a.) für die Therapie der manifesten Osteoporose ist noch offen. Bei Patienten mit erhöhtem Knochenumsatz ("fast-losers") konnte durch die vorwiegend antiresorptiven Eigenschaften über 12 Monate ein weiterer trabekulärer Knochenverlust verhindert werden.11 In einer anderen Studie nahm unter Calcitonin nach einem Jahr die Knochenmasse am Radius zu und die Häufigkeit neuer Frakturen tendenziell ab. Die behandelte Patientengruppe war allerdings inhomogen und litt an unterschiedlichen Osteoporoseformen.12 Eine Verhütung von Rezidivfrakturen bleibt somit nicht ausreichend belegt. Unklar ist auch die klinische Bedeutung eines sogenannten "Escape"-Phänomens, das nach etwa einjähriger Behandlung mit Calcitonin auftreten soll. Es beruht möglicherweise ebenso wie das mit ca. 50% häufige primäre Nichtansprechen der Therapie auf der Bildung neutralisierender Antikörper.13

Sinnvoll und empfehlenswert erscheint die Verwendung von Calcitonin für eine Dauer von 6 - 12 Wochen bei akuten, schmerzhaften Osteoporoseschüben oder neuen Frakturen. Die beschwerdelindernde Wirkung ist dabei auf zentralnervöse analgetische Effekte zurückzuführen. Eine relevante Beeinflussung des Knochenstoffwechsels kann in solch kurzer Zeit nicht erwartet werden.13 Weitere Studien sind notwendig, um den Stellenwert von Calcitonin-Injektionen bei manifester Osteoporose außerhalb akuter Schübe oder frischer Frakturen zu bestimmen.9 Derzeit wird die intermittierende, zeitlich begrenzte nasale Anwendung geprüft. Fertigpräparate sind noch nicht verfügbar.

FLUORIDE: Der Stellenwert der Fluoridtherapie (OSSIN u.a.) bei manifester Osteoporose wird kontrovers diskutiert (vgl. a-t 2 [1990], 19). Die Beobachtung von Osteosklerosen und ossären Hypertrophien im Rahmen endemischer Fluoridintoxikationen war Ausgangspunkt der therapeutischen Verwendung von Fluoriden. Als gesichert gilt, daß unter der Therapie die Knochenmasse am Achsensklelett zunimmt. Besonders der trabekuläre Knochen der Wirbelkörper nimmt an Dichte zu, bei einer Therapiedauer bis zu vier Jahren um 5 - 10% pro Jahr. Der positive Effekt auf die Knochenmasse ist am Femur geringer ausgeprägt und am peripheren Skelett nicht sicher nachweisbar. Zumindest im Ausmaß der induzierten Knochenneubildung an den Wirbelkörpern übertreffen Fluoride die anderen Osteoporosetherapeutika. Der Effekt tritt unabhängig von Alter, Geschlecht und Grundkrankheiten auf. 20-30% der Behandelten sprechen jedoch aus unbekannten Gründen nicht auf die Therapie an.14

In einer älteren methodisch anfechtbaren, weil nicht randomisierten Vergleichsstudie nahm auch die Häufigkeit von Wirbelkörperfrakturen bei Patienten ab, die neben einer konventionellen Therapie (Kalzium und Östrogene) Fluoride erhielten.15 Bei 40% der Patienten traten jedoch Störwirkungen auf. Diese waren meist gastrointestinaler Natur, umfaßten aber auch Schmerzen im Bereich der unteren Extremitäten. Einige Autoren deuten die Schmerzen im Knöchel- und Tibiabereich als spontane Mikrofrakturen statisch belasteter Knochenareale.16 Erhöhte Frakturraten an Wirbelkörpern16 und am Oberschenkelhals18 sind ebenfalls beschrieben. Als Ursache werden eine Mineralisationsstörung durch fehlende Kalzium-Substitution oder eine zu hohe Fluorid-Dosis vermutet.

Erstmals in randomisierter Form untersuchte man in Frankreich den Einfluß von täglich 50 mg Natriumfluorid – in Kombination mit 1 g Kalzium und 800 I.E. Vitamin D2 – auf die Rate an Rezidivfrakturen im Vergleich zur konventionellen Therapie, die uneinheitlich und teils kombiniert Kalzium, Vitamin D2, Phosphate, Calcitonin und Etidronat (DIPHOS) umfaßte. Zwar war die Rate der Patienten mit neu aufgetretener Fraktur unter Natriumfluorid signifikant vermindert (38,2% versus 50,8%), die Gesamtzahl neuer Frakturen blieb jedoch über die Therapiedauer von zwei Jahren unverändert. Die positive Bewertung der Fluorid-Therapie durch die Autoren überzeugt somit statistisch nicht. Extravertebrale Frakturen wurden nicht signifikant beeinflußt.17

In einer kürzlich veröffentlichten, methodisch gut angelegten Studie nahm nach vier Jahren Therapiedauer mit täglich durchschnittlich 75 mg Natriumfluorid erwartungsgemäß die Knochendichte an den Wirbelkörpern (+35%) und geringer am proximalen Femur (+12%) zu, wohingegen sie am Radius unbeeinflußt blieb. Dennoch sank die Zahl neuer Wirbelfrakturen nicht signifikant (-15%). Die Zahl der Patienten mit neuen Frakturen war nahezu identisch mit der der Kontrollgruppe. Dagegen stieg die Häufigkeit neuer extravertebraler Frakturen signifikant auf das Dreifache, vorwiegend allerdings durch inkomplette (von 2 auf 32) und weniger durch komplette Brüche (von 22 auf 40). Hüftfrakturen traten unter Natriumfluorid dreimal häufiger auf. Die Differenz war jedoch wegen der kleinen Gesamtzahl nicht signifikant.19 Die Kluft zwischen der fehlenden Abnahme der Knochenbruchhäufigkeit und der deutlichen Zunahme der Knochenmasse an den Wirbelkörpern wird auf die geringere Festigkeit des unter Natriumfluorid neu gebildeten Knochens zurückgeführt.

In einer anderen, kleiner angelegten Doppelblindstudie waren Wirbelfrakturen nach zwei Jahren Behandlung mit täglich 75 mg Natriumfluorid tendenziell sogar häufiger als in der Kontrollgruppe (718 gegenüber 529 pro 1.000 Behandlungsjahre).20

In diesen beiden Studien mit negativem Ausgang lag die Fluorid-Gesamtdosis insgesamt zwei- bis dreifach höher als in der französischen Untersuchung, die einen gewissen Nutzen nachzuweisen scheint.17 Möglicherweise kommen somit in der höheren Dosierung schon toxische Fluorideffekte zum Tragen.

Eine Zunahme der Knochenmasse ist somit nicht gleichbedeutend mit verbesserter Stabilität, wenn auch umgekehrt ein Knochenverlust in aller Regel eine geringere Festigkeit zur Folge hat. Deshalb muß die Wirksamkeit von Fluorid – wie auch anderer Substanzen – an klinischen Kriterien, also am Einfluß auf die Knochenbruchhäufigkeit, beurteilt werden.

Der klinische Nutzen der Osteoporose-Therapie mit Natriumfluorid kann derzeit nicht als gesichert gelten. Bedeutsame Störeffekte erscheinen hingegen zumindest möglich. Im angloamerikanischen Raum sind deshalb Fluoride auch weiterhin nicht zur Therapie der Osteoporose zugelassen.3 Eine Fluorid-Therapie erscheint derzeit nur innerhalb kontrollierter Studien oder unter engmaschigen Kontrollen in osteologischen Zentren gerechtfertigt. Wahrscheinlich sollte dabei eine Therapiedauer von 2 Jahren und eine Tagesdosis von 50 mg Natriumfluorid nicht überschritten werden. Ob andere Dosierungen, Behandlungszeiten oder galenische Zubereitungen günstigere Resultate bringen, wird in größeren Studien geprüft.

DIPHOSPHONATE: Diphosphonate sind chemisch dem Pyrophosphat verwandte organische Phosphorverbindungen, die einer hydrolytischen Spaltung besser widerstehen. Sie werden an der Knochenoberfläche angelagert und hemmen nach Phagozytose durch Osteoblasten deren Resorptionsfähigkeit. In einer Doppelblindstudie mit strenger Zufallszuteilung ließ sich der klinische Nutzen dieser antiresorptiven Eigenschaften der Diphosphonate für die Therapie der Osteoporose bestätigen. Unter Etidronat (DIPHOS) – wiederholt 400 mg pro Tag für 2 Wochen, dann 13 Wochen Pause, fortlaufend 400 I.E. Vitamin D und 0,5 g Kalzium/Tag – lag in den letzten beiden von drei Behandlungsjahren die Zahl neuer Wirbelkörperfrakturen deutlich niedriger als in der Plazebogruppe (6 pro 100 Behandlungsjahre versus 54 pro 100).21 Erstaunlicherweise nahm die Knochendichte trotz der lediglich antiresorptiven Effekte von Etidronat kontinuierlich um ca. 2% pro Jahr zu und lag bei Therapieende um 5,3% über den Ausgangswerten, in der Kontrollgruppe dagegen um 2,7% darunter.

Vermutlich hebt die wiederholte, aber nur kurzzeitige Einnahme von Etidronat die Kopplung von Knochenresorption und -neubildung auf. Dabei werden die Osteoklasten nur vorübergehend gehemmt, während die Osteoblasten, die ihre Aktivität üblicherweise den Osteoklasten mit einer gewissen Latenz angleichen, unbeeinflußt bleiben.

Eine weitere Studie bestätigt die Wirksamkeit der zyklischen Etidronat-Behandlung (jeweils 2 Wochen lang täglich 400 mg, dann 13 Wochen Pause): Bei Patienten mit manifester Osteoporose nahm die Knochendichte an den Wirbelkörpern in 2 Jahren um 4,2 - 5,2% zu, die Rate neuer Frakturen war gegenüber Plazebo halbiert.22 In beiden Untersuchungen fand sich kein Einfluß auf extravertebrale Frakturen.

Aufgrund experimenteller Daten wurde die wiederholte sequentielle Gabe von Osteoblasten-aktivierenden und -hemmenden Substanzen mit therapiefreiem Intervall (ADFR = Activation, Depression, Free, Repeat) versucht. Diese sogenannte "Kohärenztherapie der Osteoporose", in der eine 3tägige Behandlung mit Osteoblasten-aktivierendem Phosphat der Etidronat-Gabe vorgeschaltet war, brachte keine günstigeren Ergebnisse.

Sollten sich diese ersten, in bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit günstigen Erfahrungen in weiteren Untersuchungen bestätigen, könnten Diphosphonate zu wichtigen Substanzen in der Therapie der manifesten Osteoporose werden.23,24 Zu klären bleiben optimale Dosierung und Therapieschemata (Möglichkeit einer kontinuierlichen Gabe) und, ob neuere Diphosphonate, die nicht wie Etidronat mit der Gefahr von Mineralisationsstörungen behaftet sind, günstiger wirken.

FAZIT: Es fehlen Nachweise, daß eine Kalzium-Substitution bei manifester Osteoporose die Häufigkeit von Rezidivfrakturen vermindert. Als Begleitmedikation ist Kalzium jedoch in aller Regel gerechtfertigt. Bestimmte Östrogen/Gestagen-Kombinationen scheinen anabol auf den Knochen zu wirken. Bis zur Absicherung eines klinischen Nutzens sind sie bei manifester Osteoporose nicht zu empfehlen.

Trotz einer deutlichen Stimulation der Knochenbildung ist ein positiver Effekt von Fluoriden auf die Rezidivrate von Wirbelfrakturen bisher nicht schlüssig belegt. Dagegen mehren sich Hinweise, daß extravertebrale Frakturen zunehmen. Eine Fluorid-Therapie kann derzeit nicht allgemein empfohlen werden.

Aufgrund seiner analgetischen Wirkung ist die Gabe von Calcitonin (KARIL u.a.) im Rahmen frischer Frakturen für 6 - 12 Wochen sinnvoll, wenngleich die Injektionsbehandlung vielfach schlecht vertragen wird. Eine Prävention von Rezidivfrakturen ist bisher nicht gesichert. Die beträchtlichen Kosten und der mögliche Wirkverlust stehen einer Langzeittherapie entgegen.

Die zyklische Verwendung von Diphosphonaten wie Etidronat (DIPHOS) scheint die Knochendichte bei manifester Osteoporose zu steigern und die Häufigkeit von Rezidivfrakturen zu vermindern. Für eine allgemeine Empfehlung reichen die Erfahrungen noch nicht aus. Calcitriol (ROCALTROL) ist nicht zur Behandlung der manifesten Osteoporose angezeigt, es sei denn, es liegen Mineralisations-störungen durch Vitamin-D-Mangel vor.


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