a-t 1996; Nr. 3: 27-8

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INTERFERON BETA-1B (BETAFERON) –
SCHON BEI MARKTEINFÜHRUNG ÜBERHOLT?

Mehr als 50.000 Personen leiden in Deutschland an Multipler Sklerose (MS), einer der häufigsten organischen Nervenerkrankungen unserer Breiten. Bei jedem Zweiten verläuft die vermutlich autoimmun bedingte Entmarkungskrankheit in Schüben mit teilweiser Rückbildung der neurologischen Symptome. Mit dem Anfang des Jahres eingeführten Interferon beta-1b (INFβ, BETAFERON), dem angeblichen "Meilenstein in der MS-Forschung", will Schering "die Dynamik der MS bremsen"1. Es ist nur zur Behandlung gehfähiger Patienten mit mindestens zwei (teilweise) reversiblen Schüben während der letzten zwei Jahre zugelassen – nicht jedoch für progrediente Verlaufsformen.

Eigenschaften: Interferone sind im menschlichen Organismus gebildete Eiweißzucker mit Botenstoffunktion im Immunsystem, die inzwischen gentechnisch nachgebildet werden können. Als mögliche Wirkmechanismen von Interferon beta gelten unter anderem hemmende Effekte auf Interferon gamma, das Krankheitsschübe der Multiplen Sklerose fördern soll (a-t 2 [1994], 24).2 Gentechnisch in Bakterienzellkulturen (E. coli) hergestelltes INFβ-1b unterscheidet sich durch zwei Aminosäuren und Fehlen einer Kohlenhydratseitenkette vom körperidentischen, in Säugetierzellen (Ovarzellen des Hamsters) produzierten INFβ-1a (Biogen, Serono, siehe Kasten).

ERPROBUNGSGRAD: Daten zur Wirksamkeit beruhen lediglich auf einer randomisierten plazebokontrollierten Multizenterstudie mit 372 leicht bis mäßig Erkrankten. Die Zwischenauswertung der Studie, die der Zulassung 1993 in den USA zugrunde liegt, referierten wir in a-t 10 (1993), 97: Das Interferon verringert in einer Dosis von 8 Mio IE subkutan alle zwei Tage die Anzahl der Schübe im Vergleich zum Scheinmedikament um etwa ein Drittel (0,84 Schübe pro Jahr statt 1,27 unter Plazebo bzw. 1,17 im 1,6-Mio-IE-Studienarm). Behinderungen nehmen in den drei Gruppen etwa gleich stark zu.3

Entgegen der ursprünglich geplanten Auswertung aller Teilnehmer (intention-to-treat) wurden 123 Patienten, die bis zum dritten Studienjahr ausschieden, von der Analyse ausgeschlossen. Bei jedem fünften Patienten fehlt eine neurologische Bestätigung selbst beobachteter neuer Schübe. Wird diese Gruppe nicht mitausgewertet, sind die Unterschiede in der Schubrate nur noch angedeutet. Eine durchgehende Verblindung ist angesichts häufiger Interferon-typischer Störwirkungen unwahrscheinlich.4,5

Inzwischen liegen Ergebnisse nach vier- bis fünfjähriger Studiendauer vor. Von den verbliebenen 166 Teilnehmern haben nur 5 das fünfte Studienjahr tatsächlich beendet.6 Die durchschnittliche Minderung der Schubrate unter der 8-Mio-IE-Dosierung um 25% bis 30% gegenüber Plazebo läßt sich ab dem dritten Studienjahr statistisch nicht mehr absichern. Während unter Scheinmedikament Entmarkungsherde im Kernspintomogramm zunehmen, bleibt der Befund im 8-Mio-IE-INF-Arm praktisch unverändert.6 Dauer der Schübe, Symptome zwischen den Schüben und Fortschreiten der Erkrankung bleiben unbeeinflußt.5,7

Wegen der unzureichenden klinischen Daten hat die europäische Arzneimittelbehörde die Zulassung von jährlichen Reports zu Wirksamkeit und Sicherheit abhängig gemacht. Durch die verfrühte Einführung wälzt der Hersteller die Entwicklungskosten auf die Krankenkassen ab. Konsequenterweise übernimmt die Sozialversicherung in Australien nicht die Kosten für BETAFERON.5

VERTRÄGLICHKEIT: Häufig treten grippeartige Beschwerden einschließlich Fieber, Schüttelfrost, Muskel- und Kopfschmerzen (eingangs 52%, dann 8%)6 sowie Migräne (12%) und Menstruationsstörungen auf. Leukopenie und Erhöhung der Leberenzyme kommen vor. Einige Patienten haben unter der Behandlung mit einer Verschlimmerung ihrer Schübe zu rechnen.7 Depressionen sind im 8-Mio-IE-Arm mit 11% doppelt so häufig wie unter Plazebo (5%).5,6 Während der ersten drei Studienjahre werden unter Verum ein Selbstmord und vier Suizidversuche beobachtet.8 Elf Suizidversuche kennt Schering aus der BETAFERON-Verwendung in den USA.9

Über Reaktionen an der Einstichstelle wie Entzündung oder Schmerz klagen anfangs 85%, unter fortgesetzter Behandlung noch etwa die Hälfte der Anwender. Bei 3% verursachen die Injektionen Nekrosen.5,6 Eine von der Einstichstelle unabhängige nekrotisierende Vaskulitis kommt vor.10

Rund 40% der INFβ-1b-Anwender bilden neutralisierende Antikörper, die einen Wirkverlust hervorrufen5,6,11 – deutlich mehr als unter körperidentischem Interferon beta-1a anderer Anbieter (s. Kasten), das nach heutigem Kenntnisstand auch hinsichtlich grippeähnlicher und neurologischer Symptome verträglicher erscheint.8 Kreuzreaktionen zwischen den neutralisierenden Antikörpern und körpereigenem Interferon beta sind für BETAFERON nicht untersucht.7

DOSIS UND KOSTEN: Der Hersteller empfiehlt die subkutane Injektion von 8 Mio IE alle zwei Tage. Die optimale Dosis ist noch nicht gefunden.7 Versuche mit der doppelten Wirkstoffmenge mußten wegen Toxizität abgebrochen werden.3 Nehmen Behinderungen unter der Therapie sechs Monate lang zu oder werden innerhalb eines Jahres mehr als zwei Behandlungszyklen mit Kortikosteroiden oder ACTH (SYNACTHEN) erforderlich, ist das Interferon abzusetzen.7

HOFFNUNG FÜR MS-KRANKE?

Im Mai 1995 beantragte Biogen die europäische Zulassung für das körperidentische Interferon beta-1a AVONEX. Einmal wöchentliche intramuskuläre Injektionen in vergleichsweise niedriger Dosierung (6 Mio IE) sollen nach vorläufigen Daten die Schubhäufigkeit um 31% verringern und die Zunahme der Behinderungen verzögern.11 3% der Behandelten bilden neutralisierende Antikörper.3

Ares-Serono besitzt seit 1994 in Argentinien die Zulassung für das Interferon-beta-1a-Präparat REBIF zur Behandlung der Multiplen Sklerose. Es kann auf Einzelanforderung aus Italien importiert werden. Dort ist es zur Behandlung von Viruserkrankungen und Neoplasien zugelassen (Jahreskosten um 20.000 DM).13

Copolymer 1 (COPAXONE), ein synthetisches Eiweißgemisch (vgl. a-t 1 [1990], 3), soll bei täglicher subkutaner Verabreichung von 20 mg die Schubrate um durchschnittlich 29% reduzieren und das Fortschreiten von Behinderungen günstig beeinflussen.10

In England findet derzeit eine Mixtur aus Aminosäuren (in Cola), Vitamin B12 und einem Antidepressivum Verbreitung.15 Solange der Entstehungsmechanismus der Erkrankung im Dunkeln bleibt und wirksame Medikamente fehlen, richten MS-Kranke ihre Hoffnungen auf solche ungeprüften Mittel.*

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Das immunsuppressiv wirkende Deoxyspergualin scheiterte im April vergangenen Jahres im Zulassungsverfahren, weil sich eine Wirksamkeit nicht nachweisen ließ. Das in Japan für nierentransplantierte Patienten zugelassene Präparat wird dennoch zur Behandlung der MS importiert.

2511,60 DM sind für 15 Ampullen aufzuwenden, also 30.000 DM pro Patient und Jahr. In Großbritannien belastet BETAFERON den Gesundheitsdienst "lediglich" mit 23.000 DM (10.000 £) pro Patient.5 In den USA liegen die Jahreskosten bei 15.000 DM (10.000 $).13 Würde nur jeder zehnte MS-Kranke mit BETAFERON behandelt, entstünden hierzulande jährliche Kosten von 150 Millionen DM.

FAZIT: Interferon beta-1b (BETAFERON) scheint bei Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose die Häufigkeit der Schübe zu senken, ohne das Fortschreiten der Behinderungen aufzuhalten. Interferon beta ist nicht gleich Interferon beta. Das Schering-Produkt besitzt im Vergleich zu körperidentischem Interferon anderer Hersteller bezogen auf gleiche Dosierungen in IE geringere Aktivität und scheint häufiger (vier von zehn Anwendern nach zwei- bis dreijähriger Behandlung) die Bildung neutralisierender Antikörper zu induzieren.14

Die pro Person und Jahr 30.000 DM teure, im Nutzen unzureichend dokumentierte und vergleichsweise schlecht verträgliche Interferon-Variante sollte u.E. nur ausnahmsweise außerhalb klinischer Studien und dann unter lückenloser Dokumentation von Wirksamkeit und Störwirkungen angewendet werden. Ob die offenbar weniger immunogenen körperidentischen Interferon beta-1a-Präparate (z.B. AVONEX) mehr Nutzen bringen, ist noch offen (siehe Kasten).


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