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Übersicht

HIV-ASSOZIIERTE INFEKTIONEN –
THERAPIE UND PROPHYLAXE (II)

In a-t 8 (1996), 78 finden Sie einen Überblick über Behandlung und Prophylaxe der häufigsten opportunistischen Infektionen bei HIV-Erkrankung – Pneumocystis-carinii-Pneumonie und Mykosen – sowie der Toxoplasmose, die seit Aufkommen von AIDS an klinischer Bedeutung gewonnen hat. Wir setzen den Beitrag in dieser Ausgabe fort. Die tabellarische Übersicht über Behandlungsschemata der ersten und zweiten Wahl, Kosten und wichtigste Störwirkungen in der Mitte des Heftes auf Seite 98/99 können Sie heraustrennen.

Tuberkulose

Im Unterschied zu anderen opportunistischen Erkrankungen kann die Tuberkulose als Primär- oder endogene Reinfektion auch Patienten in der frühen Phase der HIV-Infektion betreffen. Mit sinkender CD4-Zellzahl nimmt die Häufigkeit zu. Etwa die Hälfte aller mit M. tuberculosis infizierten HIV-Patienten erkranken im Laufe ihres Lebens.1 Im frühen Stadium der Immunschwäche entspricht das klinische Bild mit typischer Kavernenbildung im Oberlappen als Erstmanifestation dem nicht HIV-Infizierter. Der Tuberkulintest fällt positiv aus, im Bronchialsekret lassen sich die Mykobakterien nachweisen. Im fortgeschrittenen HIV-Stadium ist ein disseminierter Befall bis hin zu septikämischen Verläufen typisch. Knochenmark, Leber, Lymphknoten, Herzbeutel oder Hirnhaut können betroffen sein. Tuberkulintest und Keimnachweis im Bronchialsekret verlaufen häufig negativ.2 Bei Tuberkulin-negativen Patienten soll jährlich mit Hilfe des Tuberkulintests nach einer Infektion gefahndet werden – trotz sinkender Aussagekraft der Untersuchung.

THERAPIE: Bei begründetem Verdacht auf aktive Tuberkulose, besonders bei Nachweis säurefester Stäbchen, soll eine antituberkulotische Therapie beginnen, noch bevor die Ergebnisse der obligaten (!) Kultur eintreffen.3 Die Standardkurzzeittherapie3,4 mit Isoniazid (INH; ISOZID u.a.), Rifampicin (RIFA u.a.), Pyrazinamid (PYRAFAT u.a.) und Ethambutol (MYAMBUTOL u.a.) oder Streptomycin (STREPTO-FATOL u.a.) über zwei Monate, gefolgt von Isoniazid plus Rifampicin über weitere vier Monate wird nur für unkomplizierte Verläufe empfohlen. Bei verzögerter Keimelimination muß die Zweifach-Therapie für mindestens sechs Monate nach Erzielen negativer Kulturen fortgesetzt werden.5 Besteht oder entwickelt sich Resistenz gegen Rifampicin und/oder Isoniazid, gelten die Empfehlungen zur Behandlung der multiresistenten Tuberkulose (s. a-t 8 [1995], 83).

Isoniazid schädigt vor allem Leber und periphere Nerven. Bei HIV-Infizierten löst das Antituberkulotikum gehäuft Psychosen aus. Die Kombination mit Zalcitabin (HIVID) und anderen neurotoxisch wirkenden Medikamenten verstärkt das Neuropathie-Risiko. Zusätzlich täglich 20 mg bis 25 mg Vitamin B6 (z.B. in TEBESIUM) mindern die Gefahr.

Rifampicin schädigt die Leber bei bis zu 5% der Patienten und beschleunigt die Verstoffwechselung anderer Arzneimittel durch Enzyminduktion. Es senkt z.B. die Saquinavir (USA: INVIRASE)- und Ritonavir (USA: NORVIR)-Konzentrationen im Blut. Gleichzeitige Einnahme von Didanosin (VIDEX) und Rifampicin wird mit unerwarteten Todesfällen in Verbindung gebracht.

Auch Pyrazinamid stört die Leberfunktion bei bis zu 20% der Anwender. Weitere typische unerwünschte Wirkungen sind Hyperurikämie und Arthralgien. Ethambutol verursacht Störungen des Sehvermögens bis hin zu Optikusneuritis, Streptomycin vor allem Innenohrschwerhörigkeit und Nierenschäden.

PRIMÄRPROPHYLAXE: Nach US-amerikanischen Empfehlungen erhalten alle Patienten mit positiver Tuberkulinreaktion (mindestens 5 mm Durchmesser bei Test mit 5 E gereinigtem Tuberkulin) nach Ausschluß einer aktiven Tuberkulose über 12 Monate vorbeugend Isoniazid, sofern nicht schon früher eine Chemoprophylaxe oder -Therapie durchgeführt wurde.6

Nach Auffassung hiesiger Autoren kommt eine präventive Behandlung nur für Patienten mit CD4-Zellzahl unter 100/µl und Primärinfektion in der Anamnese in Betracht.5 Unumstritten ist die INH-Prophylaxe – unabhängig von früherer Chemoprävention und Tuberkulinreaktion – nach Exposition mit einer offenen Lungentuberkulose.

SEKUNDÄRPROPHYLAXE: Im Anschluß an die Akutbehandlung eines Tuberkuloserezidivs soll einem erneuten Rückfall lebenslang vorgebeugt werden.3 Über die Sekundärprophylaxe nach Ersterkrankung besteht keine Einigkeit.6,7

Mycobacterium-avium-Komplex-Infektionen

Atypische Mykobakterien wie M. avium oder M. intracellulare (M. avium complex [MAC]) befallen im Unterschied zu Tuberkelbakterien fast nur stark abwehrgeschwächte Patienten. Etwa jeder fünfte mit CD4-Zellzahl unter 50/µl erleidet eine disseminierte Infektion. Die unspezifischen Symptome wie Fieber, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Durchfall und Anämie sind von der fortschreitenden HIV-Erkrankung selbst schwer zu unterscheiden. Häufig steigt die alkalische Phosphatase. Unbehandelt überleben Patienten mit disseminierter MAC-Infektion durchschnittlich vier Monate.8

THERAPIE: Mindestens zwei, wahrscheinlich besser drei Antibiotika werden kombiniert, um eine schnelle Resistenzentwicklung zu verhindern. Nach Empfehlungen eines amerikanischen Expertengremiums soll das Regime auf jeden Fall Clarithromycin (MAVID u.a.) oder Azithromycin (ZITHROMAX) enthalten.9 Als zweites Mittel wird häufig Ethambutol gewählt, das wie die Makrolide in klinischen Studien die Zahl der MAC-Kolonien im Blut senkt. Gegen Isoniazid und Pyrazinamid besteht primäre Resistenz. Ein optimales Mehrfachschema fehlt bislang.10 Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen wie Uveitis nach Kombination von Clarithromycin mit Rifabutin (MYCOBUTIN, a-t 3 [1995], 26) zwingen häufig zum Absetzen oder Umstellen der Medikamente.9

Ein Dreifachregime mit täglich 300 mg Rifabutin, Ethambutol und Clarithromycin schneidet in einer ersten randomisierten Studie hinsichtlich Keimelimination und Überlebenszeit gut ab. Die niedrige Rifabutindosis (300 mg statt 600 mg) senkt die Uveitishäufigkeit von 25% auf knapp 6%.11

Innerhalb der ersten vier bis sechs Wochen sollte klinische Besserung eintreten. Bis zum Erreichen negativer Blutkulturbefunde vergehen meist vier bis zwölf Wochen. Nach erfolgreicher Behandlung raten offizielle US-amerikanische Empfehlungen, die Medikation in therapeutischer Dosierung lebenslang beizubehalten.6 Nach Ansicht eines unserer Berater ist mindestens sechs Monate zu behandeln, die Notwendigkeit einer lebenslangen Therapie aber nicht gesichert.12

PROPHYLAXE: Dem Nutzen einer Primärprophylaxe, die ab CD4-Zellzahl unter 75/(l in Betracht kommt, stehen Arzneimittelunverträglichkeiten und Wechselwirkungen entgegen.9 Vor Beginn ist eine Infektion mit MAC sowie wegen der Gefahr der Resistenzentwicklung eine aktive Tuberkulose auszuschließen. Täglich 300 mg Rifabutin, 1000 mg Clarithromycin oder einmal wöchentlich 1200 mg Azithromycin beugen der MAC-Infektion wirksam vor.13,14,15 Prophylaxe mit Clarithromycin senkt die Sterblichkeit. Im Unterschied zu Rifabutin induzieren die Makrolidantibiotika jedoch Resistenzen: Bei Infektion unter der Prophylaxe mit Clarithromycin erweisen sich 58% der Erreger als unempfindlich, unter Azithromycin 11%. Rifabutin bleibt derzeit Mittel der Wahl.

Zytomegalievirusinfektionen

Auch die Zytomegalievirus (CMV)-Infektion tritt im allgemeinen zu einem späten Zeitpunkt der AIDS-Erkrankung auf, typischerweise liegt die CD4-Zellzahl unter 50/µl. In diesem Stadium erkranken 25% bis 40% aller Patienten an einer CMV-Retinitis, der häufigsten Manifestationsform.16 Seltener sind gastrointestinale Erkrankungen mit Ösophagitis oder Kolitis und Beteiligung von Lunge, Leber, Nebennieren und ZNS.17

Die CMV-Retinitis ist die häufigste Ursache für den Verlust der Sehkraft von AIDS-Patienten.18 Sie beginnt meistens einseitig mit eher unspezifischen Symptomen wie Mouches volantes, Skotomen und verschwommenem Sehen.

THERAPIE: Mit den seit Ende der achtziger Jahre verfügbaren Virustatika Ganciclovir (CYMEVEN; a-t 10 [1989], 90) und Foscarnet (FOSCAVIR) gelang ein Durchbruch in der Behandlung. Beide haben Ansprechraten von über 80%.17

Ganciclovir, täglich zweimal 5 mg/kg Körpergewicht (KG) intravenös über zwei bis drei Wochen, kann vor allem das Knochenmark schädigen, insbesondere bei Komedikation mit Zidovudin (RETROVIR).19 Die Unbedenklichkeit des als Gegenmittel empfohlenen Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors (Filgrastim, G-CSF, NEUPOGEN) ist bei HIV-Patienten nicht belegt.

Foscarnet (180 mg bis 200 mg/kg KG) passiert die Blut-Hirn-Schranke und ist Mittel der Wahl bei CMV-Enzephalitis.20 Am häufigsten beeinträchtigt es die Nierenfunktion, üblicherweise ab der zweiten Behandlungswoche. Selten entsteht Dialysepflicht. Daneben kommen schwere Serumelektrolytstörungen, Übelkeit, Erbrechen und genitale Ulzerationen vor.19

Foscarnet wird insgesamt schlechter vertragen als Ganciclovir, eignet sich jedoch besser für die Kombination mit Zidovudin, weil es das Knochenmark nicht schädigt. Es soll möglichst langsam infundiert werden. Gleichzeitige Infusion von Kochsalz- oder Glukoselösung hilft, Nierenschäden vorzubeugen. Foscarnet reizt die Venen. Bei längerer Therapie ist es über einen zentralen Venenkatheter zu verabreichen.

Nach einer 1992 veröffentlichten Studie wirken Foscarnet und Ganciclovir gleich gut gegen CMV-Retinitis. Mit Foscarnet Behandelte leben jedoch im Mittel vier Monate länger.21 Dennoch hat sich aufgrund der besseren Verträglichkeit und einfacheren Anwendung Ganciclovir durchgesetzt. Bei unzureichendem Ansprechen bewähren sich zusätzliche Ganciclovir-Implantate ins Auge.12

PROPHYLAXE: Da keines der beiden Virustatika den Erreger von der Netzhaut beseitigt, folgt nach Induktionsbehandlung eine lebenslange Erhaltungstherapie, um Rezidive zu vermeiden oder hinauszuzögern. Ganciclovir wird (z.B. in den USA) auch als Kapselzubereitung angeboten. In zwei Untersuchungen zur Erhaltungstherapie schneiden täglich 3000 mg per os kurzfristig ähnlich gut ab wie täglich 5 mg/kg KG i.v.22,23

Bei Läsionen, die die Sehkraft unmittelbar bedrohen, ist die i.v.-Anwendung dem per os schlecht verfügbaren Ganciclovir vorzuziehen.

Bisher fehlen eindeutige Empfehlungen für eine Primärprophylaxe. Nur in einer von zwei Studien beugt Ganciclovir der CMV-Retinitis besser vor als Plazebo. Die Überlebenszeit bleibt in beiden Untersuchungen unbeeinflußt.16,24 Ausgeprägte Unverträglichkeit spricht gegen die routinemäßige Primärprävention. Zu erwägen ist auch, ob 12 zusätzliche Tabletten pro Tag zumutbar sind.

FAZIT: Opportunistische Infektionen charakterisieren das fortgeschrittene Stadium der HIV-Krankheit. Zu diesem Zeitpunkt ist die Therapie vieler gleichzeitig bestehender Krankheitsbilder und Symptome erforderlich. Ausgeprägte Medikamentenunverträglichkeiten und Interaktionen können die Folge sein. Deshalb soll der Behandlungsplan individuell unter Berücksichtigung des Patientenwunsches, des erzielbaren Erfolges und der erreichbaren Lebensqualität erstellt werden. Ausschöpfung oder Verzicht auf therapeutische Maßnahmen sind diesem Prinzip unterzuordnen.



Behandlung von Zweitinfektionen bei HIV-Erkrankung im Überblick

Standardbehandlung Dosis/ Dauer Kosten* (DM) Alternativen/Reservemittel Dosis/Dauer Kosten* (DM)
Pneumocystis-carinii-Pneumonie
Co-trimoxazol (BACTRIM u.a.) 120 mg/kg Tag für 3 Wochen 313 - 590 Pentamidin (PENTACARINAT) 4 mg/kg/Tag i.v. für 3 Wochen 642
(+) Prednisolon (DECORTIN H u.a.) 2 x 40 mg/Tag p.o., Tag 1-5
2 x 20 mg/Tag p.o., Tag 6-10
20 mg/Tag p.o., Tag 11-21
8 - 9 Dapson (DAPSON FATOL) 100 mg/Tag p.o. für 3 Wochen 8
+ Trimethoprim (TRIMONO u.a.) 20 mg/kg/Tag p.o. für 3 Wochen 27 - 34
Clindamycin (SOBELIN u.a.) 4 x 600 mg/Tag i.v. für 3 Wochen 1166 -1476
+ Primaquin
(NL: PRIMAQUINE BAYER)
30 mg/Tag p.o. für 3 Wochen
Trimetrexat*** (USA: NEUTREXIN) 45 mg/m2 i.v. für 3 Wochen
Primär- und Sekundärprophylaxe
Co-trimoxazol (BACTRIM u.a.) 960 mg/Tag p.o. od. 3 x/Woche 4 - 38** Pentamidin-(PENTACARINAT) 300 mg inhalativ 1-2 x/Monat 95 - 189**
Dapson (DAPSON FATOL) 50-100 mg p.o./Tag od.
100 mg p.o. 2 x/Woche
8 - 30**
+ Pyrimethamin*** (DARAPRIM u.a.) 50 mg p.o. 2 x/Woche 6 - 9**
Toxoplasmose
Pyrimethamin*** (DARAPRIM u.a.) 50-150 mg/Tag p.o. für 3-6 Wochen 5 - 24 Pyrimethamin*** (DARAPRIM u.a.) 50-150 mg/Tag p.o. für 3-6 Wochen 5 - 24
+ Sulfadiazin (SULFADIAZIN HEYL) 4-8 g/Tag p.o. für 3-6 Wochen 47 - 95 + Clindamycin (SOBELIN u.a.) 4 x 600 mg/Tag p.o. für 3-6 Wochen 77 - 324
Erhaltungstherapie
Pyrimethamin*** (DARAPRIM u.a.) 25-75 mg/Tag p.o. 12 - 52** Pyrimethamin*** (DARAPRIM u.a.) 25-75 mg/Tag p.o. 12 - 52**
+ Sulfadiazin (SULFADIAZIN HEYL) 2-6 g/Tag p.o. 102 - 305** + Clindamycin (SOBELIN u.a.) 900-1800 mg/Tag p.o. 247 -1042**
Primärprophylaxe
Co-trimoxazol (BACTRIM u.a.) 960 mg/Tag p.o. 11 - 38** Pyrimethamin*** (DARAPRIM u.a.) 50 mg/Tag p.o. 23 - 35**
+ Dapson (DAPSON FATOL) 50 mg/Tag p.o. 15**
Mundsoor
Nystatinsuspension (MORONAL u.a.) 4-6 x 1 ml/Tag p.o. 8 - 22 Fluconazol (DIFLUCAN) 50 mg/Tag p.o. 64
Amphotericin-B (AMPHO-MORONAL) 4 x 1 ml Susp./Tag p.o.
od. 4 x 1 Tbl/Tag p.o.
19 - 33 Itraconazol (SEMPERA u.a.) 100-200 mg/Tag p.o. 63 - 125
Ösophageale Candidiasis
Fluconazol (DIFLUCAN) 100-200 mg/Tag p.o. 123 - 236 Amphotericin B (AMPHOTERICIN B) 0,5-1 mg/kg/Tag i.v. 536
Disseminierte Candidainfektion/Candidömie
Amphotericin B (AMPHOTERICIN B) 0,5-1 mg/kg/Tag i.v. 536 Fluconazol (DIFLUCAN) 200-400 mg/Tag i.v. od. p.o. 236 -1254
Sekundärprophylaxe
Fluconazol (DIFLUCAN) 100-200 mg/Tag p.o.
od. 150 mg p.o. 1 x/Woche
107 - 997**  
Kryptokokken-Meningitis
Amphotericin B (AMPHOTERICIN B) 0,5-1 mg/kg/Tag i.v. 536 Fluconazol (DIFLUCAN) 200-400 mg/Tag i.v. od. p.o 236 -1254
Amphotericin B (AMPHOTERICIN B) 0,3-0,5 mg/kg/Tag i.v. 536
+ Fluconazol (DIFLUCAN) 400 mg/Tag i.v. 1254
+ Flucytosin (ANCOTIL) 150 mg/kg/Tag i.v.
Erhaltungstherapie
Fluconazol (DIFLUCAN) 200 mg/Tag p.o. 997** Itraconazol (SEMPERA u.a.) 200 mg/Tag p.o. 125**
Tuberkolose
Isoniazid (ISOZID u.a.) 400 mg/Tag p.o. 7 - 9** Streptomycin
(STREPTO-FATOL u.a.)
15 mg/kg/Tag i.m. 141 - 142**
+ Rifampicin (RIFA u.a.) 600 mg/Tag p.o. 186 - 192** Ciprofloxazin (CIPROBAY) 1000 mg/Tag p.o. 533**
+ Pyrazinamid (PYRAFAT) 30-35 mg/kg/Tag p.o. 95** Ofloxazin (TARIVID) 600 mg/Tag p.o. 405**
+ Ethambutol (EMB-FATOL u.a.) 20-25 mg/kg/Tag p.o. 111** Amikacin (BIKLIN u.a.) 600 mg/Tag i.v. 3162**
Primär- und Sekundärprophylaxe
Isoniazid (ISOZID u.a.) 300 mg/Tag p.o. 5 - 8**  
Mycobacterium-avium-complex-Infektion
Clarithromycin (MAVID u.a.) 2 x 500-1000 mg/Tag p.o. 599 -1199** Rifampicin (RIFA u.a.) 450-750 mg/Tag p.o. 186 - 192**
od. Azithromycin (ZITHROMAX) 500 mg/Tag p.o. 497** Ciprofloxacin (CIPROBAY) 2 x 750 mg/Tag p.o. 784**
+ Ethambutol (EMB-FATOL u.a.) 15 (-25) mg/kg/Tag p.o. 74** Protionamid (PETEHA u.a.) 10-15 mg/kg/Tag p.o. 139 - 148**
+/od. Clofazimin (Schweiz: LAMPREN) 100-200 mg/Tag p.o.   Amikacin (BIKLIN u.a.) 10-15 mg/kg/Tag i.v. 3162 -4743**
+/od. Rifabutin (MYCOBUTIN) 300-600 mg/Tag p.o. 723 -1446**  
Primärprophylaxe
Rifabutin (MYCOBUTIN) 300 mg/Tag p.o. 723** Clarithromycin (MAVID u.a.) 1000 mg/Tag p.o. 599**
Azithromycin (ZITHROMAX) 500 mg p.o. 3 x/Woche
od. 1200 mg 1 x/Woche
179 - 215**
Zytomegalievirusinfektion
Ganciclovir (CYMEVEN) 2 x 5 mg/kg/Tag i.v. für 2-3 Wochen 2344 Foscarnet (FOSCAVIR) 180-200 mg/kg/Tag i.v. für 3-6 Wochen 1981
Erhaltungstherapie
Ganciclovir (CYMEVEN) 5 mg kg/Tag i.v.
od. 3 x 1000 mg/Tag p.o.
5022** Foscarnet (FOSCAVIR) 90-120 mg/kg/Tag i.v. 5094**
* Kosten berechnet pro Woche, wenn nicht anders angegeben (**). Bei gewichtsbezogener Dosierung liegt ein Körpergewicht von 60 kg zugrunde. Muß bei parenteraler Anwendung Wirkstoff verworfen werden, beziehen sich die Kosten auf die benötigten Ampullen.
** Kosten berechnet pro Monat.
*** Plus Folinsäure (LEUCOVORIN).


Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen
Amikacin: Ototoxizität, Nephrotoxizität
Amphotericin B (i.v.): Nephrotoxizität, Fieber, Schüttelfrost, gastrointestinale Störungen, Anämie, Phlebitis
Azithromycin: Magen-Darm-Störungen, Leberschaden
Ciprofloxacin: Zentralnervöse Effekte inkl. Halluzinationen, Wahn
Clarithromycin: Magen-Darm-Störungen, Leberschaden
Clindamycin: Allergische Reaktionen, pseudomembranöse Kolitis
Clofazimin: Hautveränderungen
Co-trimoxazol: Exantheme, Blutschäden, besonders bei Komedikation mit Zidovudin, Fieber, Leberschaden
Dapson: Hämolyse, cave: Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel, Methämoglobinämie, Nierenschaden
Ethambutol: Retrobulbärneuritis, Magen-Darm-Störungen, Angstzustände, Halluzinationen
Foscarnet: Nephrotoxizität, Elektrolytstörungen
Fluconazol: Gastrointestinale Beschwerden, Hautausschlag, selten Leberschäden, Anstieg der Serumkonzentrationen von Rifabutin und Zidovudin
Ganciclovir: Knochenmarksdepression, besonders bei Kombination mit Zidovudin (RETROVIR)
Isoniazid: Leberschaden, periphere Neuropathie, besonders bei Kombination mit Zalcitabin (HIVID) u.a., Psychosen
Itraconazol: Magen-Darm-Störungen, Hautausschlag, Ödem, Hypokaliämie, Leberschaden
Ofloxacin: zentralnervöse Effekte inkl. Halluzinationen, Wahn
Pentamidin: Nierenfunktionseinschränkung, Leukopenie, Übelkeit, Blutdruckabfall
Primaquin: Leukopenie, Hämolyse, cave: Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Methämoglobinämie
Protionamid: Magen-Darm-Störungen
Pyrazinamid: Leberschaden
Pyrimethamin: Blutbildungsstörungen
Rifabutin: Blutbildungsstörungen, Magen-Darm-Störungen, Uveitis und Pseudoikterus, besonders bei Kombination mit Clarithromycin
Rifampicin: grippeähnliches Syndrom, Hautausschlag, Leberschaden, zahlreiche Wechselwirkungen durch Enzyminduktion
Streptomycin: Innenohrschwerhörigkeit, Nierenschaden
Sulfadiazin: Hautreaktionen, Nephrotoxizität, Thrombozytopenie
Trimethoprim: Hautausschlag, Magen-Darm-Störungen
Trimetrexat: Knochenmarksdepression, Nieren- und Leberschaden

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