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Neu auf dem Markt

CLOPIDOGREL (ISCOVER, PLAVIX) -
WAS BRINGT DER NEUE PLÄTTCHENHEMMER?

Zur Sekundärprävention nach Herzinfarkt oder Schlaganfall steht mit Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) ein wirksames, verträgliches, lang erprobtes und preiswertes Arzneimittel zur Verfügung. Mit ungewöhnlich hohem Forschungsaufwand wird jetzt ein neuer Thrombozytenaggregationshemmer, Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX), auf den Markt gebracht: Die Zulassungsstudie CAPRIE* gilt als bislang größte klinische Prüfung für einen neuen Wirkstoff.1

EIGENSCHAFTEN: Clopidogrel leitet sich chemisch eng von Ticlopidin (TIKLYD) ab, ohne dass dies aus den Wirkstoffbezeichnungen ersichtlich wird. Wie Ticlopidin hemmt es die Plättchenaggregation, indem es den Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptor blockiert. Clopidogrel wird nach der Einnahme rasch aufgenommen und bei der ersten Leberpassage weitgehend verstoffwechselt. Das aktive Prinzip ist im Plasma nicht nachweisbar: Weder Clopidogrel selbst noch sein Hauptmetabolit beeinflussen die Thrombozytenaggregation.2

Die maximale therapeutische Wirksamkeit wird erst nach vier bis sieben Tagen erreicht. Für die Akutbehandlung etwa des Myokardinfarkts eignet sich Clopidogrel daher nicht. Wie bei ASS normalisiert sich die Thrombozytenfunktion sieben bis zehn Tage nach Absetzen.3

KLINISCHER NUTZEN: Knapp 20.000 Patienten nach Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) nehmen durchschnittlich eineinhalb Jahre lang täglich 75 mg Clopidogrel oder 325 mg ASS ein. Das jährliche Risiko, einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden oder an einem Gefäßverschluss zu sterben, beträgt unter der Prüfmedikation 5,32% im Vergleich zu 5,83% unter ASS. Der Unterschied erreicht knapp statistische Signifikanz (p = 0,043). Pro Jahr müssten demnach 200 Patienten mit Clopidogrel behandelt werden, um im Vergleich zu ASS ein weiteres ischämisches Ereignis zu verhindern. Hinsichtlich der Sterblichkeit unterscheiden sich ASS und Clopidogrel nicht.4 Die drei Untergruppen profitieren nicht gleichermaßen: Einen Vorteil hat Clopidogrel hauptsächlich bei Patienten mit PAVK, für Herzinfarktpatienten scheint dagegen ASS etwas günstiger zu sein. Das zuständige Beraterkomitee der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA schätzt Clopidogrel und ASS hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als gleichwertig ein.5

STÖREFFEKTE: Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören Hautausschlag (4%), Durchfall (5%), Bauchschmerzen (6%) und Verdauungsstörungen (5%). Blutungen kommen in der CAPRIE-Studie mit insgesamt jeweils 9% unter Clopidogrel und ASS gleich häufig vor. Das Risiko intrakranieller Blutungen unterscheidet sich mit 0,4% bzw. 0,5% ebenfalls nicht. ASS verursacht öfter Magen-Darm-Blutungen (2,7% vs. 2,0%). Schwere Neutropenien sind mit 0,04% unter Clopidogrel seltener als unter Ticlopidin (0,8%; ASS: 0,02%).3 Ein Patient erleidet eine aplastische Anämie. Die Rate schwerer Thrombozytopenien beträgt 0,2% (ASS 0,1%).2 Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura ist nicht beschrieben (vgl. a-t 5 [1998], 52).3

Clopidogrel kann die Blutungsneigung unter anderen Arzneimitteln verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Heparin (LIQUEMIN N u.a.), Fibrinolytika, ASS und nichtsteroidalen Antirheumatika ist Vorsicht geboten. In hohen Konzentrationen kann Clopidogrel das Leberenzym CYP2C9 hemmen und somit den Abbau von Wirkstoffen wie Phenytoin (PHENHYDAN u.a.), Tamoxifen (NOLVADEX u.a.), Tolbutamid (RASTINON u.a.), Warfarin (COUMADIN), Torasemid (UNAT, TOREM), Fluvastatin (CRANOC, LOCOL) und vielen nichtsteroidalen Antirheumatika.3 Von der Komedikation mit Warfarin wird abgeraten.2 Dies gilt wegen der Gefahr von Blutungskomplikationen auch für andere Cumarine wie Phenprocoumon (MARCUMAR u.a).6

Bei Ratten wurden vermehrt Thyroidzysten beobachtet.7

KOSTEN: Ersatz von ASS durch Clopidogrel würde die Sekundärprävention nach Herzinfarkt u.a. um das 70- bis 90-fache verteuern. Die Jahreskosten für den neuen Thrombozytenaggregationshemmer (ISCOVER, PLAVIX, täglich 75 mg) betragen 2.040 DM im Vergleich zu jährlich 22 DM bis 29 DM für ASS-Präparate (täglich 100 mg bis 300 mg). Gegenüber Ticlopidin entstehen Mehrkosten von 16% bis 29% (TIKLYD: jährlich 1.750 DM für täglich 500 mg, bei Verordnung eines Reimports 1.575 DM).

FAZIT: Mit Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) kommt ein ungewöhnlich gut geprüfter, aber extrem teurer Thrombozytenaggregationshemmer in den Handel. In einer großen Phase-III-Studie schützt die Ticlopidin (TIKLYD)-Variante Patienten nach Herzinfarkt, Schlaganfall oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit nicht besser als Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) vor erneuten kardiovaskulären Erkrankungen oder Tod. Die preiswerte, verträgliche und lang erprobte ASS bleibt Mittel der Wahl. Clopidogrel scheint weniger toxisch für das Knochenmark zu sein als Ticlopidin. Sollte sich dieser Vorteil bestätigen, kann die Neuerung Ticlopidin bei Gegenanzeigen für ASS ersetzen. Auf Blutbildungsstörungen bei der Anwendung ist dennoch zu achten.

*  CAPRIE = Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events


© 1998 arznei-telegramm

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