a-t 2002; 33: 98-100

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PROPHYLAXE UND THERAPIE DER VIRUSGRIPPE MIT OSELTAMIVIR (TAMIFLU)?

Zu Beginn der Grippesaison ist jetzt der Neuraminidase-Hemmer Oseltamivir (TAMIFLU) auf den Markt gekommen. Während das erste Präparat aus dieser Wirkgruppe, Zanamivir (RELENZA; a-t 1999; Nr. 10: 98-100), inhaliert werden muss und nur zur Therapie der Virusgrippe zugelassen ist, wird Oseltamivir per os eingenommen und für die Therapie, die Prophylaxe nach Kontakt mit Erkrankten (Postexpositionsprophylaxe) sowie - in Ausnahmesituationen (Mangel an geeignetem Impfstoff, Pandemie) - für die mehrwöchige saisonale Prophylaxe angeboten.1

Bei ansonsten Gesunden unter 60 Jahren limitiert sich der Krankheitsverlauf einer Influenza im Allgemeinen selbst. Eine rationale Grippeprävention oder -therapie zielt darauf, den schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen vorzubeugen, von denen in erster Linie Risikogruppen wie chronisch kranke oder ältere Menschen betroffen sind. Symptomlinderung bleibt üblichen Hausmitteln vorbehalten.

EIGENSCHAFTEN: Oseltamivir hemmt das Influenzavirus-Enzym Neuraminidase, das unter anderem für die Ablösung replizierter Viren von der Oberfläche infizierter Zellen notwendig ist. Dadurch soll die Ausbreitung der Viren im Körper eingeschränkt werden. Bei zu spätem Einnahmebeginn kann Oseltamivir daher nicht mehr wirksam werden. Die Neuraminidase des Influenzavirus-Typs A scheint stärker gehemmt zu werden als die des Typs B. Der durch die Aktivität hepatischer Esterasen entstandene aktive Metabolit Oseltamivircarboxylat wird ohne weitere Verstoffwechselung vollständig über die Nieren ausgeschieden.

WIRKSAMKEIT: Influenza-Therapie: In den Untersuchungen zur Therapie mit Oseltamivir wird primär die Verkürzung der Krankheitsdauer geprüft - ein weicher Endpunkt, der bei einer überwiegend selbstlimitierend verlaufenden Erkrankung von wenigen Tagen unseres Erachtens ohne klinische Bedeutung ist. Bei Risikogruppen (chronisch Kranke jeden Alters sowie mindestens 65-Jährige) wirkt die Therapie mit Oseltamivir nach Angaben des europäischen Bewertungsberichtes nicht besser als Plazebo: Weder die Zeit bis zum Abklingen aller Grippesymptome noch die Häufigkeit antibiotikapflichtiger Sekundärinfektionen werden beeinflusst.1 Keine dieser Negativstudien ist veröffentlicht.

An den drei veröffentlichten Therapiestudien nehmen 1.350 ansonsten gesunde Erwachsene unter 65 Jahren und knapp 700 sonst gesunde Kinder zwischen 1 und 12 Jahren teil, die nicht gegen Influenza geimpft sind und bei denen während einer Grippe-Saison eine influenzaähnliche Erkrankung auftritt.2-4 Bei Einnahmebeginn innerhalb von 36 bzw. 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome verkürzt Oseltamivir (zweimal täglich 75 oder 150 mg bzw. 2 mg/kg Körpergewicht) die Dauer einer laborbestätigten Influenza - ca. 60% bis 65% aller grippalen Erkrankungen in diesen Studien - bei den Erwachsenen um einen Tag, bei den Kindern um 36 Stunden. Sekundärkomplikationen werden bei Kindern mit definitiver Influenza signifikant vermindert (28% vs. 17%). Hierbei handelt es sich überwiegend um Mittelohrentzündungen.4 Bei den Erwachsenen ergibt sich nur in einer von zwei Studien und nur bei nachträglicher gemeinsamer Auswertung beider Dosierungsgruppen ein signifikanter Unterschied.3 Auch hier handelt es sich überwiegend um weniger schwere Sekundärinfektionen wie Sinusitis und Bronchitis.

Postexpositionsprophylaxe: In einer plazebokontrollierten Studie mit 370 Haushalten senkt die siebentägige Prophylaxe mit täglich 75 mg Oseltamivir die Zahl von Influenza-Erkrankungen nach häuslichem Kontakt mit einem klinisch an Grippe Erkrankten von 7,4% auf 0,8%. Die prophylaktische Verwendung muss hierzu spätestens 48 Stunden, nachdem erstmals Symptome in der häuslichen Gemeinschaft aufgetreten sind, beginnen.5 Auswertungen zum Nutzen bei geimpften (13%) oder besonders gefährdeten Studienteilnehmern sowie zu Komplikationsraten fehlen.

Saisonale Influenza-Prophylaxe: Bei einer beginnenden Influenza-Epidemie erhalten 548 ältere gebrechliche Heimbewohner (Durchschnittsalter 81 Jahre) sechs Wochen lang entweder täglich 75 mg Oseltamivir oder Plazebo. Mehr als 80% der Heimbewohner sind für die aktuelle Saison gegen Influenza geimpft. 1 (0,4%) von 276 Teilnehmern erkrankt unter dem Neuraminidase-Hemmer an laborbestätigter symptomatischer Influenza, trotz Impfung. Unter Plazebo sind es 12 (4,4%) von 272 Teilnehmern, davon 11 mit Impfung. Grippekomplikationen (Bronchitis, Sinusitis, Pneumonie) treten unter Plazebo insgesamt signifikant häufiger auf als unter Oseltamivir (2,6% vs. 0,4%).6 Bei gesunden Erwachsenen unter 65 Jahren erkranken unter sechswöchiger Oseltamivir-Prophylaxe 1,3% im Vergleich zu 4,8% unter Plazebo. Angaben zu Komplikationen fehlen.7

Influenza B: Oseltamivir scheint eher gegen Influenza-A- als gegen Influenza-B-Viren zu wirken: In Therapiestudien ergibt sich in den Subgruppen mit Typ-B-Erkrankungen kein statistisch fassbarer Effekt auf die Krankheitsdauer.1 In der Postexpositionsprophylaxe erscheint die Wirksamkeit gegenüber Typ B geringer als gegenüber Typ A.5

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Häufig ist mit Kopfschmerzen sowie Magen-Darm-Beschwerden einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen zu rechnen. Angina pectoris, Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, Überempfindlichkeitsreaktionen, meist in Form von Hautausschlägen, sowie Hepatitis und Leberenzymerhöhungen sind beschrieben. In Toxizitätsstudien finden sich Hinweise auf ein tumorigenes und embryotoxisches Potenzial.1

Gegen Oseltamivir resistente Viren werden in klinischen Studien bei 4 (0,4%) von 1.009 Erwachsenen und 10 (4%) von 248 Kindern gefunden. Die tatsächliche Resistenzlage dürfte ungünstiger sein, da im Screening nur einer von zwei bekannten Resistenztypen erfasst wird. Kreuzresistenz mit Zanamivir ist beschrieben.1

KOSTEN: Die fünftägige Therapie mit zweimal täglich 75 mg Oseltamivir (TAMIFLU) kostet 35 € und ist damit 17% teurer als die Behandlung mit Zanamivir (RELENZA; 30 € bei täglich 4 Inhalationen zu 5 mg).

Für die siebentägige Postexpositionsprophylaxe mit Oseltamivir (täglich 75 mg) sind 24 € aufzuwenden, für die sechswöchige saisonale Vorbeugung (täglich 75 mg) 146 €.

Die Impfung gegen Virusgrippe als Basisprophylaxe für chronisch Kranke und Ältere ist mit 10,50 € bis 14,50 € preiswert.

 Der Neuraminidase-Hemmer Oseltamivir (TAMIFLU) wird zur Therapie, zur Postexpositionsprophylaxe sowie in Ausnahmefällen zur saisonalen Prophylaxe der Virusgrippe angeboten. Ein klinisch relevanter Nutzen, nämlich ein günstiger Einfluss auf schwerwiegende Komplikationen und Tod durch Influenza, ist für keines der drei Anwendungsgebiete belegt.

 THERAPIE: Von der Verwendung zur Therapie raten wir ab. Für Risikogruppen fehlt der Nutzennachweis. Die Verkürzung einer im Allgemeinen selbst limitierend verlaufenden Erkrankung um einen Tag bei ansonsten gesunden Kindern und Erwachsenen ist unseres Erachtens keine Basis für den Gebrauch eines antiviralen Mittels. Die Notwendigkeit der frühzeitigen Einnahme bedeutet zudem, dass auch banale grippale Infekte antiinfektiv behandelt werden, bei denen Oseltamivir wirkungslos ist. Vergleiche mit symptomatischen Grippemitteln fehlen.

 POSTEXPOSITIONSPROPHYLAXE: Die frühzeitige Einnahme von Oseltamivir kann die Häufigkeit von Influenza-Erkrankungen nach engem Kontakt vermindern. Da aber nicht bekannt ist, ob Risikogruppen und geimpfte Personen profitieren und ob das Risiko schwerwiegender Komplikationen gesenkt wird, andererseits unvermeidlich auch banale Infekte antiinfektiv behandelt würden, raten wir vom Gebrauch bei dieser Indikation ab.

 SAISONALE PROPHYLAXE: Die sechswöchige Einnahme zu Beginn einer Grippeepidemie senkt die Häufigkeit von Influenza-Erkrankungen sowie die Gesamtrate der Komplikationen bei überwiegend geimpften gebrechlichen alten Menschen geringfügig. Bei der saisonalen Prophylaxe handelt es sich jedoch weitgehend um eine theoretische Indikation: Ausnahmesituationen, in denen sie zugelassen ist, wie relevanter Antigenshift oder Pandemie, hat es hierzulande in den vergangenen Jahren nicht gegeben.

 Vergleichende Studien mit Amantadin (AMAN 100 u.a.) - bisher Mittel der Wahl zur überbrückenden Prophylaxe gegen Influenza Typ A bei Ermangelung eines wirksamen oder verträglichen Impfschutzes - fehlen.

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