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Im Blickpunkt

STOP-NIDDM-STUDIE MIT ACARBOSE
... Schlamperei, Manipulation, Irreführung

Ein Jahr nach Erstpublikation der STOP-NIDDM*-Studie mit Acarbose (GLUCOBAY) im Lancet1 (a-t 2002; 33: 72-3) erscheint nun die vom Studiensponsor Bayer bereits vorab beworbene Auswertung zu kardiovaskulären Erkrankungen (a-t 2003; 34: 38) im Journal of the American Medical Association (JAMA).2 Vermittelt über eine Senkung der postprandialen Glykämie soll Acarbose danach das Bluthochdruckrisiko sowie das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen vermindern.2

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STOP-NIDDM = Study TO Prevent Non-insulin-dependent diabetes mellitus

714 Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz nehmen durchschnittlich 3,3 Jahre lang Acarbose ein, 715 Plazebo. Primärer Endpunkt ist ein Surrogatkriterium: die Rate der Diabetesdiagnosen aufgrund des Blutzuckeranstiegs nach oralem Glukosetoleranztest. 61 Patienten werden von der Analyse ausgeschlossen, angeblich, weil ihre Daten unvollständig sind oder weil sie keine gestörte Glukosetoleranz haben, sodass in der Acarbosegruppe 682, in der Plazebogruppe 686 Patienten ausgewertet werden ("modifizierte Population"). 211 (31%) Acarboseanwender brechen die Behandlung meist aufgrund von Nebenwirkungen ab, in der Plazebogruppe 130 (19%).1,2 Die angestrebten "blinden" Studienbedingungen werden vermutlich aufgrund der Nebenwirkungen nicht erreicht: 79% der Patienten der Verumgruppe und 69% der Ärzte ordnen die Acarbosetherapie korrekt zu.2 Der primäre Endpunkt nimmt unter Acarbose von 42% auf 32% ab. Nach Absetzen hält der Effekt jedoch nicht an: In einer dreimonatigen Plazebo-Run-out-Phase zu Studienende übersteigt die Zahl der Diabetesdiagnosen in der ursprünglichen Verumgruppe die der Vergleichsgruppe (15,4% vs. 10,6%).1 Unter Acarbose versterben sechs Patienten, unter Plazebo drei,1 davon drei (Acarbose) bzw. einer (Plazebo) aus nicht kardiovaskulären Ursachen.

Laut vorab publiziertem Studiendesign werden kardiovaskuläre Ereignisse zwar prospektiv erfasst. Definiert sind jedoch nur Herzinfarkt, zerebrovaskuläres Ereignis und Herzinsuffizienz,3 und auch diese nur unzureichend. Im Laufe oder nach Abschluss der Studie werden ohne Angabe von Gründen "Angina", "Revaskularisationen" und "periphere arterielle Erkrankungen" ergänzt.2 Ob es sich bei den kardiovaskulären Ereignissen tatsächlich um sekundäre Endpunkte der Studie handelt, geht aus keiner Publikation klar hervor. Wenn überhaupt, bilden sie aber ein Auswertungskriterium unter einer Vielzahl sekundärer Tests.3

In der "modifizierten Gruppe" treten kardiovaskuläre Ereignisse bei 15 Patienten unter Acarbose und bei 32 unter Plazebo auf.2 Der Unterschied erreicht mit p = 0,032 nicht die bei multiplem Testen notwendige statistische Signifikanz von <0,01. Bei der Präsentation der STOP-NIDDM-Daten auf dem Europäischen Diabeteskongress in Budapest 2002 betrug der p-Wert für diesen Unterschied noch 0,054 und erreichte damit nicht einmal das 5%ige Signifikanzniveau.

Auf einer Internetseite der Firma Bayer sind Daten aus der Sicherheitsanalyse der Studie einsehbar, in die alle 1429 Patienten eingehen.5 Danach erleiden während und bis zu sieben Tage nach Einnahme von Acarbose 33 Patienten ein kardiovaskuläres Ereignis, unter Plazebo betrifft dies 39 Patienten. Einen vollständigen Überblick im Sinne eines Intention-to-treat bieten auch diese Zahlen nicht. Um welche Ereignisse es sich im Einzelnen handelt, lässt sich zudem insbesondere für die Acarbosegruppe nicht hinreichend nachvollziehen. Im Unterschied zu den Daten aus der "modifizierten Population" ist hier aber in der Acarbosegruppe bei zwei statt einem Patienten ein Myokardinfarkt dokumentiert und bei sechs statt fünf Patienten Angina. Die im JAMA präsentierte Auswertung basiert demnach auf einer nachträglichen Auswahl von Patienten und bleibt daher ohne Aussagekraft.

Darüber hinaus enthalten die STOP-NIDDM-Publikationen eine Fülle weiterer "Modifikationen", Unvollständigkeiten, Inkonsistenzen und Unkorrektheiten. In der "modifizierten Studiengruppe"soll Bluthochdruck unter Acarbose mit 11% versus 17% signifikant seltener neu aufgetreten sein. Allerdings ist nicht klar, wie viele Patienten bereits bei Studienbeginn eine Hypertonie haben: laut Lancet-Publikation sind es 46%1, laut JAMA 51%.2 Das Ergebnis ist daher nicht beurteilbar.

Vorab publiziertes Studiendesign und Ergebnispublikationen widersprechen sich in den Angaben zur Zahl der randomisierten Patienten und zum Randomisierungszeitraum.1-3 Während in der Lancet-Veröffentlichung1 acht Teilnehmer der Verum- und neun der Plazebogruppe die Einschlusskriterien nicht erfüllen, ist es im JAMA genau umgekehrt. Fehlende Sorgfalt? Offensichtlich nicht, denn gleichzeitig ändert sich entsprechend die Zahl der Probanden, für die angeblich keine auswertbaren Daten vorliegen - also eher "kreative Buchführung"? Widersprüchliche Angaben finden sich auch zur vorab geplanten Dauer der Nachbeobachtung.1,2,5,6

Die mittlere Gewichtsreduktion im Verumarm, die wegen der hohen Rate Acarbose-bedingter gastrointestinaler Beschwerden nicht verwundert, wird zunächst mit 0,5 kg,1 später mit 1,15 kg2 angegeben. Die in STOP-NIDDM gewählte Diätberatung zur Gewichtsreduktion ist dagegen offensichtlich unwirksam: Entgegen bisherigen Studienerfahrungen, nach denen sich das Körpergewicht durch diese Intervention um mehrere Kilogramm senken lässt, steigt es in der Plazebogruppe trotz Beratung leicht an.2

Suboptimal und nicht dem Standard entsprechend ist auch die in STOP-NIDDM vorgegebene antihypertensive Therapie mit Kalziumantagonisten als erste Wahl, bei Bedarf in Kombination mit Alphablockern und ACE-Hemmern sowie Vermeidung von Diuretika und Betablockern. Kalziumantagonisten, Alphablocker und ACE- Hemmer sind der Hochdrucktherapie mit Diuretika und Betablockern hinsichtlich kardiovaskulärer Folgeerkrankungen unterlegen.7-9

Wie schon in der Lancet-Publikation wird auch im JAMA die Rolle des Sponsors bei der Planung, Durchführung und Auswertung der Studie verschleiert. In beiden Arbeiten betonen die Autoren, dass Bayer als Sponsor keine (direkte)2 Rolle bei der Erstellung des Studiendesigns, der Datenanalyse und Dateninterpretation hatte.1,2 Dies trifft nicht zu. Das Studiendesign wurde von der STOP-NIDDM Trial Research Group erstellt, an der zwei Mitarbeiter von Bayer beteiligt waren.3 In der ursprünglichen Liste der Gruppenmitglieder tauchen diese Mitarbeiter auf,3 in den beiden Ergebnispublikationen wurden sie jedoch gestrichen.1,2 Von den 11 Mitgliedern des Steering Committee, das unter anderem alle wesentlichen Studiendaten erhielt, sind fünf Mitarbeiter von Bayer.3 Im Lancet geben die STOP-NIDDM-Autoren keine Interessenkonflikte an.1 Im JAMA deklarieren drei Autoren, von Bayer Honorare und Forschungsgelder erhalten zu haben.2 Trotz regelmäßiger Vorträge auf Bayer-Veranstaltungen verschweigt HANEFELD auch hier2 (vgl. a-t 2002; 33: 72-3) seine finanziellen Verbindungen zu Bayer.

 Ein Nutzen von Acarbose (GLUCOBAY) zur Senkung des Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz ist nicht belegt. Der jetzt publizierte angebliche Nutzennachweis durch die STOP-NIDDM-Studie beruht auf Datenmanipulation zu Gunsten von Acarbose.

 Die behauptete Senkung des Hypertonierisikos durch Acarbose lässt sich wegen eklatanter Differenzen in den Ausgangsdaten zum Bluthochdruck nicht beurteilen.

 Die Publikationen der STOP-NIDDM-Studie enthalten eine Fülle weiterer grober Ungereimtheiten, die nicht nur Zweifel an der Seriosität, sondern auch Verdacht auf gezielte Eingriffe aufkommen lassen.

 Wir sehen keine Indikation für Acarbose, weder bei Diabetespatienten noch bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz.

 Manipulierte Studien wie STOP-NIDDM oder CLASS** und VIGOR**, die Endpunktstudien mit den Cox-2-Hemmern Celecoxib (CELEBREX) und Rofecoxib (VIOXX; a-t 2001; 32: 87-8), stützen die Forderung, dass die Prüfung des klinischen Nutzens von Arzneimitteln nicht in den Händen der Hersteller liegen darf.

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CLASS = Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study
VIGOR = VIOXX Gastrointestinal Outcome Research

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