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Therapiekritik

XIMELAGATRAN (EXANTA):
BERATER DER FDA GEGEN ZULASSUNG

Das Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA hat sich gegen die Zulassung des direkten Thrombinhemmers Ximelagatran (EXANTA; a-t 2004; 35: 69-70) ausgesprochen. Die Lebertoxizität des Mittels und das Risiko kardialer Schäden überwiegen nach Ansicht des Gremiums den möglichen Nutzen.1,2 In Deutschland als weltweit erstem Markt ist Ximelagatran seit Juni zur kurzzeitigen postoperativen Thromboembolieprophylaxe nach elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz im Handel. In der EU wie in den USA strebt Hersteller AstraZeneca zusätzlich die Zulassung zur langfristigen Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern an, in den USA zudem zur langfristigen Sekundärprophylaxe nach tiefer Venenthrombose.3,4 In den für diese Indikationen bei der FDA vorgelegten Langzeitstudien fällt Ximelagatran durch Lebertoxizität auf. Während der klinischen Prüfung kommt es bei mindestens 37 Patienten zu schweren Leberschäden, definiert als Anstieg der GPT auf über das Dreifache der oberen Norm bei gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf über das Zweifache der oberen Norm. Etwa einer von 200 Anwendern ist betroffen. Drei Patienten sterben in Verbindung mit der Leberschädigung. Das Risiko tödlicher Leberschäden wird auf 1 : 2.300 beziffert.3

Die Transaminasen steigen typischerweise zwischen dem ersten und sechsten Monat nach Beginn der Einnahme. Bei sechs der Patienten, die später eine schwere Leberschädigung entwickeln, steigt die GPT jedoch schon im ersten Einnahmemonat über das Dreifache der oberen Norm. Ob nach Kurzzeitanwendung, wie sie in Deutschland zugelassen ist, eine verzögerte schwere Lebertoxizität auftreten kann, ist nicht bekannt. In den der FDA eingereichten Zulassungsstudien kommen GPT-Werte oberhalb des Dreifachen der oberen Norm vier bis sechs Wochen nach Kurzzeitanwendung in der Ximelagatrangruppe häufiger vor als unter Warfarin (COUMADIN).3

Mit dem Zulassungsantrag legt AstraZeneca einen Aktionsplan zur Minimierung des Hepatotoxizitätsrisikos bei Langzeiteinnahme vor, der regelmäßige Kontrolle der Transaminasen und Absetzen des Mittels nach einem bestimmten Ablaufplan vorsieht. Transaminasenmonitoring hat sich aber selbst in klinischen Studien trotz einer Compliance mit dem Überwachungsprogramm von mindestens 83% als ungeeignet erwiesen, lebensbedrohliche Leberschäden zu verhindern.3 Auch beim lebertoxischen oralen Antidiabetikum Troglitazon (USA: REZULIN; a-t 1997; Nr. 12: 127 und 2000; 31: 66-7) wurde die Erfahrung gemacht, dass Monitoring keinen Schutz vor tödlichem Leberversagen bietet.5

Neben der Lebertoxizität fällt den FDA-Beratern gehäuftes Auftreten unerwünschter koronarer Effekte auf. In Studien zur Prävention und Therapie venöser Thromboembolien ist der Anteil der Patienten mit Störwirkungen im Sinne einer koronaren Herzkrankheit (KHK) mit 1,7% unter Ximelagatran versus 0,7% in den Kontrollgruppen signifikant erhöht. Auch Herzinfarkte kommen mit 0,7% versus 0,16% unter Ximelagatran signifikant häufiger vor. Ein erhöhtes Herzinfarkt- bzw. KHK-Risiko scheint auch unter Kurzzeitanwendung gegeben.3

Am 23. Oktober will die FDA über die Zulassung entscheiden. Nach Einschätzung eines Börsenanalysten wird AstraZeneca den Antrag wahrscheinlich zurückziehen, um einer Ablehnung zuvorzukommen.1 Ähnliches passierte schon bei der EU-weiten Zulassung: In Großbritannien und Irland zog die Firma den Antrag zurück, nachdem diese Länder Ablehnung signalisiert hatten.6

Bei Markteinführung von Ximelagatran rieten wir von der Anwendung ab und warnten insbesondere vor der nicht zugelassenen längerfristigen Verwendung, z.B. zur poststationären Thromboseprophylaxe. Erneut raten wir von dem anscheinend auch bei Kurzzeitgebrauch riskanten Mittel ab.

© 2004 arznei-telegramm

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