a-t 2005; 36: 74

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Expertengremium der FDA berät über Sicherheit langwirkender Beta-2-Mimetika: Aufgrund alarmierender Risikodaten zu den langwirkenden Betamimetika-Inhalaten Salmeterol (SEVERENT) und Formoterol (FORADIL u.a.) hat im Juli eine von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA einberufene Expertenkommission über einen eventuellen Widerruf der Zulassung beider Bronchodilatatoren beraten (Scrip 2005; Nr. 3073: 20). Randomisierte kontrollierte Studien weisen auf eine Zunahme von Asthmakomplikationen hin: In der 1993 veröffentlichten SNS*-Studie ist bei 25.000 Patienten innerhalb von 16 Wochen die Asthma-bedingte Mortalität unter Salmeterol im Vergleich zu Salbutamol numerisch höher (0,07% versus 0,02%; nicht signifikant; CASTLE, W. et al.: BMJ 1993; 306: 1034-7). In der nach wie vor nicht veröffentlichten, vorzeitig abgebrochenen SMART*-Studie mit 30.000 Asthma-Patienten tritt innerhalb von 28 Wochen der primäre Endpunkt (Atemwegs-bedingte Todesfälle oder lebensbedrohliche Ereignisse) unter Salmeterol bei 0,38%, unter Plazebo bei 0,27% der Patienten auf. Asthma-bedingte Todesfälle sind unter Verum häufiger (0,09% vs. 0,02%; relatives Risiko 4,37, 95% Konfidenzintervall 1,25-15,34). Betroffen sind vor allem Afroamerikaner. Gleichzeitig eingenommene inhalative Steroide scheinen gerade bei dieser besonders gefährdeten Gruppe keinen schützenden Einfluss zu haben. Diese Auswertung widerspricht somit früheren Firmenangaben, nach denen für Patienten, die bei Studienbeginn Steroide inhalieren, kein Risiko bestehen soll (a-t 2003; 34: 90-1). Retrospektiv erhobene Sicherheitsdaten aus drei Studien mit Formoterol weisen zumindest für eine Tagesdosis von 48 µg in die gleiche Richtung: In zwei zwölfwöchigen Studien mit jugendlichen und erwachsenen Asthmatikern kommt es unter dieser Dosierung häufiger als unter Plazebo zu schweren Asthmaexazerbationen (3% vs. 0% und3,7% vs. 1,4%), ebenso in einer Einjahresstudie mit fünf bis zwölf Jahre alten Kindern (6,4% gegenüber 0% unter Plazebo). Eine daraufhin von der amerikanischen Zulassungsbehörde geforderte Sicherheitsstudie mit 2.307 jugendlichen und erwachsenen Asthmatikern ergibt ebenfalls eine numerisch höhere Rate von schweren Asthmaexazerbationen (0,6% vs. 0,2%) unter 48 µg Formoterol (FDA: Division Director Memorandum vom 15. Juni 2005**). Die Berater der FDA stimmen zwar für einen Verbleib der beiden Asthmamittel auf dem Markt, empfehlen jedoch einen auffälligen Warnhinweis für Formoterol, wie er für Salmeterol bereits Pflicht ist. Zudem werden dringend aussagefähige Sicherheitsstudien verlangt. Die Daten weisen auf einen Klasseneffekt hin, der durch eine Desensibilisierung der Betarezeptoren vermittelt sein kann, und mahnen zur zurückhaltenden leitlinienkonformen Anwendung. Das potenziell erhöhte Risiko unter Formoterol ist besonders für Patienten hierzulande relevant: Die in Deutschland erlaubte Tagesdosis von 48 µg (bis 72 µg sind laut Fachinformation möglich) ist in den USA nicht zugelassen (dort max. 24 µg/Tag), -Red.

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SMART = SALMETEROL Multicenter Asthma Research Trial
SNS = SEREVENT Nationwide Surveillance Study

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http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4148B1_03_01-FDA-Div-Dir-Memo.pdf, Zugriff am 14. Aug. 2005

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