STATINE BEI DIABETES-PATIENTEN
MIT DIALYSEPFLICHTIGEM NIERENVERSAGEN?

In den letzten Wochen wurden zwei von mir hausärztlich betreute Diabetiker mit dialysepflichtiger Nephropathie seitens der Nephrologen von Simvastatin (ZOCOR u.a.) bzw. Pravastatin (PRAVASIN u.a.) auf Ezetimib (EZETROL) umgestellt, da es zu Atorvastatin (SORTIS) bei dialysepflichtigen Diabetikern eine Negativstudie geben soll. Ich möchte Sie um Ihre Meinung bitten, ob und wie die Hypercholesterinämie des dialysepflichtigen Diabetikers behandelt werden sollte.

I. STECKENREUTER (Praktische Ärztin)
D-94256 Drachelsried
Interessenkonflikt: keiner

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz haben ein hohes Risiko, an Herz-Kreislauf-Komplikationen zu erkranken oder zu versterben. Bei Dialysepatienten ist die Sterblichkeit dramatisch erhöht, und kardiovaskuläre Erkrankungen sind die Haupttodesursache. Die meisten "traditionellen" kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hypertonie oder Fettstoffwechselstörungen kommen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz häufiger vor. Darüber hinaus könnten bei diesen Patienten aber auch "nichttraditionelle" Risikofaktoren wie Kalzium- und Phosphatstoffwechselstörungen zur Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung beitragen.1-3

Nach Subgruppenanalysen der HPS*-, CARE*- und ASCOT-LLA*-Studien profitieren Patienten mit leichteren Formen der Niereninsuffizienz hinsichtlich vaskulärer Komplikationen wie Herzinfarkt oder koronar bedingtem Tod von Simvastatin (ZOCOR u.a.), Pravastatin (PRAVASIN u.a.) oder Atorvastatin (SORTIS) ebenso wie die Gesamtgruppe.4-6 Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen waren jedoch von den meisten Endpunktstudien mit Statinen, insbesondere allen plazebokontrollierten Sekundärpräventionsstudien, ausgeschlossen oder haben faktisch nicht teilgenommen.1 So galt beispielsweise in der HPS- und der ASCOT-LLA-Studie ein Serumkreatinin von mehr als 2,3 mg/dl ( 200 µmol/l) als Ausschlusskriterium.4,7 In der 4-S*-Studie hatten nur 1,6% der Patienten ein Serumkreatinin von 1,5 mg/dl ( 133 µmol/l) oder höher.1 In einer 2003 publizierten US-amerikanischen Leitlinie wird für Erwachsene mit terminaler Niereninsuffizienz (Stadium 5 nach der Klassifikation der National Kidney Foundation**) zwar unter anderem empfohlen, das LDL bei unzureichender Wirkung einer Diät mit einem Statin auf Werte unter 100 mg/dl zu senken. Diese Empfehlung lehnt sich jedoch ausdrücklich an die nationalen Leitlinien zur Cholesterinsenkung in der Allgemeinbevölkerung8 an und steht unter dem Vorbehalt der Ergebnisse zukünftiger randomisierter kontrollierter Studien in dieser speziellen Patientengruppe.1 Zwei dieser Studien sind mittlerweile publiziert worden.9,10

*	4-S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm; CARE = Cholesterol And Recurrent Events Trial; HPS = Heart Protection Study
**	Definiert als glomeruläre Filtrationsrate unter 15 ml/min/1,73 m3 oder Dialyse1

An der in Deutschland durchgeführten multizentrischen doppelblinden 4-D***-Studie9 nehmen 1.255 Patienten mit Typ-2-Diabetes und dialysepflichtigem Nierenversagen teil. Die initialen LDL-Werte müssen zwischen 80 mg/dl und 190 mg/dl liegen, die Triglyzeridwerte dürfen nicht höher sein als 1.000 mg/dl. 29% der im Mittel 66 Jahre alten Patienten haben eine dokumentierte koronare Herzkrankheit, 35% eine Herzinsuffizienz, 45% eine periphere arterielle Verschlusskrankheit und 18% einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte. 19% haben zuvor schon ein Statin eingenommen. Nach Absetzen der Lipidsenker und einer vierwöchigen Run-in-Phase mit Plazebo nehmen die Patienten durchschnittlich vier Jahre lang randomisiert täglich 20 mg Atorvastatin oder Plazebo ein. Nach vier Wochen ist der LDL-Wert unter Verum von 121 mg/dl auf 72 mg/dl im Median gesunken und damit um rund 40% stärker als unter Plazebo. Auf den primären Endpunkt, eine Kombination aus kardial bedingtem Tod, tödlichem Schlaganfall sowie nicht-tödlichem Herzinfarkt oder Schlaganfall, hat die Atorvastatineinnahme im Studienverlauf jedoch keinen signifikanten Einfluss (37% vs. 38%; relatives Risiko [RR] 0,92; 95% Vertrauensbereich [CI] 0,77-1,10). Auch die hohe Sterblichkeit, ein sekundärer Endpunkt, bleibt unbeeinflusst (48% vs. 50%; RR 0,93; 95% CI 0,79-1,08). Ein weiterer sekundärer Endpunkt, die Kombination aller kardialen Ereignisse, wird gesenkt (33% vs. 39%; RR 0,82; 95% CI 0,68-0,99). Dieses Ergebnis wird jedoch ganz wesentlich durch die häufigeren koronaren Revaskularisierungen in der Plazebogruppe mitverursacht. Andererseits steigt das Risiko eines tödlichen Schlaganfalls (4% vs. 2%; RR 2,03; 95% CI 1,05-3,93).9

Eine zweite plazebokontrollierte Statinstudie mit Nierenkranken (ALERT*; vgl. a-t 2004; 35: 56-60)10 lässt sich wegen der etwas anderen Studienpopulation nicht direkt zur Beantwortung der Frage heranziehen: Sie prüft täglich 40 mg bis 80 mg Fluvastatin (CRANOC, LOCOL) über fünf Jahre bei 2.102 Patienten mit Nierentransplantat. Einen Nutzenbeleg bietet die Studie jedoch ebenfalls nicht. Auf den primären Endpunkt, der kardial bedingten Tod, Herzinfarkt und koronare Revaskularisierungen umfasst, hat Fluvastatin bei zu geringer Trennschärfe (Power) keinen signifikanten Effekt (10,7% vs. 12,7%; RR 0,83; 95% CI 0,64-1,06). Ein sekundärer Kombinationsendpunkt aus kardial bedingtem Tod und Herzinfarkt allein wird gesenkt (6,7% vs. 9,9%; RR 0,65; 95% CI 0,48-0,88). Dennoch wird die hohe Sterblichkeit der Patienten nicht einmal in der Tendenz günstig beeinflusst (13,6% vs. 13,1%; RR 1,02; 95% CI 0,81-1,30). Zerebrovaskuläre Komplikationen (7% vs. 6%) und Transplantatverlust oder Verdoppelung des Serumkreatinins (17,4% vs. 15,7%) nehmen numerisch zu.10

Uns scheint aufgrund der Datenlage derzeit folgendes Vorgehen am sinnvollsten:

• Wenn Patienten mit Diabetes mellitus wegen manifester Atherosklerose oder bei hohem koronaren Risiko - eine Situation, in der der morbiditäts- und mortalitätssenkende Nutzen eines Statins belegt ist - ein Statin einnehmen und im weiteren Verlauf eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz entwickeln, sollte das Statin nicht abgesetzt werden. Ein solcher Erkrankungsverlauf ist prinzipiell durch die bisherigen Sekundärpräventionsstudien gedeckt. Diese haben zwar initial Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz praktisch nicht aufgenommen, die Entwicklung dieser Komplikation war aber andererseits, soweit wir sehen, kein vorgeschriebener Grund zum Absetzen des Statins.
• Die Statine, unter denen in Endpunktstudien eine Mortalitätssenkung nachgewiesen wurde, sind Simvastatin (ZOCOR u.a.) in einer Tagesdosis von 20 mg bis 40 mg und Pravastatin (PRAVASIN u.a.) in einer Dosis von 40 mg pro Tag. Diese Statine können in diesen Dosierungen auch bei schwerer Niereninsuffizienz verwendet werden,1 laut Fachinformationen jedoch mit Vorsicht.11,12 Die Patienten sind daher gut im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen.
• Für den Beginn einer Statinbehandlung bei Diabetespatienten mit dialysepflichtiger Nephropathie sehen wir aufgrund der Ergebnisse der 4-D-Studie derzeit keine Begründung, auch dann nicht, wenn jetzt eine atherosklerotische Erkrankung manifest wird.
• Die alleinige Behandlung einer Hypercholesterinämie ist, abgesehen von Patienten mit familiären Hyperlipidämien, aus unserer Sicht weder bei Patienten ohne noch bei denen mit Niereninsuffizienz eine Indikation für ein Statin. Auch für Ezetimib (EZETROL; a-t 2002; 33: 110-1) sehen wir hier keine Indikation.