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vorheriger Artikela-t 2007; 38: 32 
Nebenwirkungen

ROSIGLITAZON (AVANDIA) STEIGERT FRAKTURRISIKO

* Vorversion am 21. Febr. 2007 als blitz-a-t veröffentlicht.

In der im Dezember 2006 publizierten ADOPT**-Studie, einem Vergleich oraler Antidiabetika, erleiden die teilnehmenden Frauen im Verlauf von vier bis sechs Jahren unter Rosiglitazon (AVANDIA) signifikant häufiger Knochenbrüche (9,3%) als unter Metformin (GLUCOPHAGE u.a.; 5,1%) oder Glibenclamid (EUGLUCON u.a.; 3,5%; a-t 2007; 38: 23-4), hauptsächlich an den Extremitäten. Bei Männern ist der Unterschied nicht signifikant (4,0% unter Rosiglitazon versus jeweils 3,4% unter den beiden anderen Antidiabetika).1 In den USA warnt der Rosiglitazonanbieter GlaxoSmithKline jetzt vor erhöhtem Frakturrisiko bei Frauen unter Langzeiteinnahme von Rosiglitazon. Die Ergebnisse einer Sicherheitsanalyse zu Frakturen in einer weiteren Langzeitstudie, die auf kardiovaskuläre Endpunkte angelegt ist und bis 2009 abgeschlossen sein soll, stimmen mit denen aus der ADOPT-Studie überein.2 Nähere Einzelheiten werden nicht mitgeteilt. Ein Rote-Hand-Brief soll nach Auskunft des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte in Vorbereitung sein.3

**

ADOPT = A Diabetes Outcome Progression Trial

Der Befund ist mit dem Wirkmechanismus vereinbar: Der Zellkernrezeptor PPAR-γ***, den Rosiglitazon aktiviert, kommt auch im Knochen vor. PPAR- γ reguliert hier die Reifung pluripotenter mesenchymaler Stammzellen, die sich zu Fettzellen oder zu den für die Knochenneubildung verantwortlichen Osteoblasten entwickeln können. PPAR-γ-Agonisten wie Rosiglitazon fördern in vitro stärker die Differenzierung zu Fettzellen als zu Osteoblasten.4 In Tierversuchen mit Nagern nehmen unter Rosiglitazon Knochenneubildung und Knochendichte ab.5

***

PPAR-γ = Peroxisom Proliferator-aktivierter Rezeptor-&gamma

Eine mit öffentlichen Geldern geförderte neuseeländische Studie bekräftigt ebenfalls den Verdacht auf knochenschädigende Wirkung von Rosiglitazon. Bei 50 gesunden Frauen nach den Wechseljahren, die nach randomisierter Zuteilung 14 Wochen lang täglich bis zu 8 mg Rosiglitazon oder Plazebo einnehmen, nehmen die Serumkonzentrationen von Markern der Knochenneubildung (Osteocalcin -10%, P1NP**** -13% im Vergleich zu stabilen Werten unter Plazebo) und die Knochendichte an der Hüfte (-1,9% vs. -0,2% unter Plazebo) in der Verumgruppe signifikant ab, numerisch auch die Knochendichte an der Wirbelsäule (-1,2% vs. -0,2%).4

****

P1NP = N-Telopeptid des Prokollagens Typ I

Das Muster der Veränderungen im Knochenstoffwechsel ähnelt nach Einschätzung der neuseeländischen Autoren dem nach Beginn einer Glukokortikoidtherapie. Sie fordern, die Knochensicherheit als Endpunkt in klinische Studien zu Glitazonen mit aufzunehmen.4 Ob hauptsächlich oder ausschließlich Frauen betroffen sind, wie es sich auch in einer kleinen Beobachtungsstudie zur Knochendichte unter Glitazonen andeutet,6 bleibt zu klären.4 Unklar ist auch, ob es sich um einen Klasseneffekt handelt: Nach den spärlichen präklinischen Daten hat Pioglitazon (ACTOS) ähnliche Knocheneffekte wie Rosiglitazon.4

 Das Antidiabetikum Rosiglitazon (AVANDIA) steigert in zwei kontrollierten klinischen Langzeitstudien das Knochenbruchrisiko. Der Befund ist mit dem Wirkmechanismus vereinbar.

 Da ein klinischer Nutzen nicht belegt ist und zudem Verdacht auf Kardiotoxizität besteht (a-t 2006; 37: 91-2; 2007; 38: 23-4), raten wir von der Anwendung ab.

 

 

(R = randomisierte Studie)

R

1

KAHN, S.E. et al.: N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2427-43

 

2

GlaxoSmithKline: Clinical Trial Observation of an Increased Incidence of Fractures in Female Patients Who Received Long-Term Treatment with AVANDIA (rosiglitazone maleate) Tablets for Type 2 Diabetes Mellitus; Dear Health Care Provider Letter, Febr. 2007

 

3

BfArM: telefonische Auskunft vom 21. Febr. 2007

R

4

GREY, A. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., published online 30. Jan. 2007

 

5

WATTS, N.B., D'ALLESSIO, D.A.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 3276-8

 

6

SCHWARTZ, A.V. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 3349-54



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