PERIPHERE ARTERIELLE VERSCHLUSSKRANKHEIT:
ASS ODER CLOPIDOGREL?

Was ist dran an der Behauptung der Firma Sanofi-Aventis, dass Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) bei nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) einziger zugelassener Thrombozytenaggregationshemmer sein soll?

Dr. med. W. GÜNDER (Facharzt für Innere Medizin)
D-66287 Quierschied
Interessenkonflikt: keiner

Es trifft zu, dass Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) der einzige Thrombozytenaggregationshemmer ist, der für die Indikation periphere arterielle Verschlusskrankheit pAVK zugelassen ist. Die Zulassung1 basiert auf der CAPRIE*-Studie,2 dem nach wie vor wichtigsten Vergleich von Clopidogrel (täglich 75 mg) mit niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.; täglich 325 mg) bei chronischen Gefäßerkrankungen. Knapp 20.000 Patienten mit Herzinfarkt, Schlaganfall oder symptomatischer pAVK in der Vorgeschichte haben teilgenommen. Bei Patienten, die wegen Herzinfarkt oder Schlaganfall in die Studie aufgenommen wurden, ergibt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Mitteln. Einen signifikanten Vorteil bietet Clopidogrel nur in der Subgruppe der Patienten mit symptomatischer pAVK. Dieser Vorteil bezieht sich auf den primären Endpunkt, die Rate der Herzinfarkte, Schlaganfälle und kardiovaskulär bedingten Todesfälle (3,71% vs. 4,86% pro Jahr, Number needed to treat [NNT] = 87; a-t 2006; 37: 101-2, 107-9). Im Hinblick auf den Verlauf der pAVK selbst ist kein Vorteil belegt. Die Amputationsrate in der Gesamtgruppe beträgt unter Clopidogrel 0,54%, unter ASS 0,49%.2

*	CAPRIE = Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events

Gemäß Einschlusskriterien lassen sich aus der CAPRIE-Studie nur für die symptomatische pAVK Schlussfolgerungen ableiten. Der in der Fachinformation1 und auch in der Werbung für Clopidogrel3 gebrauchte Begriff der nachgewiesenen pAVK ist irreführend, weil er sich auch im Sinne einer durch Screening nachgewiesenen asymptomatischen pAVK interpretieren lässt. Für Patienten mit asymptomatischer pAVK ist ein Nutzen von Clopidogrel oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern aber nicht belegt.

ASS ist zur Thrombozytenaggregationshemmung bei pAVK nicht zugelassen.4 Dies gilt allerdings nur für Patienten, die nicht zusätzlich z.B. einen Herzinfarkt oder Schlaganfall durchgemacht haben oder sich einem gefäßchirurgischen oder interventionellen Eingriff wie aortokoronarem Bypass oder Koronarangioplastie unterzogen haben, da dies zugelassene Indikationen für Low-dose-ASS sind.5 Verordnung von Low-dose-ASS für Patienten mit der eher seltenen isolierten symptomatischen pAVK - nur etwa 6% der Atherosklerosepatienten über 45 Jahre 6 - ist somit zwar Off-label, stellt jedoch einen bestimmungsgemäßen Gebrauch** dar, da das Mittel bei dieser Indikation zum Therapiestandard gehört: In internationalen Leitlinien wird es für die Indikation gleich- oder sogar vorrangig empfohlen.7-11

**

Auch die Haftung des Herstellers für ein Arzneimittel ist nicht auf die Anwendung in zugelassenen Indikationen beschränkt, sondern orientiert sich am "bestimmungsgemäßen Gebrauch". Hierzu zählen auch Off-Label-Verordnungen, sofern sie z.B. in Leitlinien empfohlen werden und der Hersteller dem nicht ausdrücklich widerspricht (a-t 2004; 35: 14).

Die Evidenz für einen klinischen Nutzen von Low-dose-ASS bei pAVK ist allerdings indirekt: Im kontrollierten Vergleich gegen Plazebo oder Nichtbehandlung ist Monotherapie mit ASS bei diesen Patienten mit Ausnahme einer kürzlich publizierten Studie12*** nur in höheren, heute nicht mehr üblichen und zur Thrombozytenaggregationshemmung nicht zugelassenen Dosierungen geprüft (975 mg bis 1.500 mg pro Tag).13 Die Studien sind zudem überwiegend auf peripher-arterielle Parameter wie angiografisch verifizierten Verlauf der pAVK angelegt. Nach einer systematischen Übersicht senken Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS in hoher Dosis, ASS plus Dipyridamol (z.B. ASASANTIN, außer Handel) oder Ticlopidin (TIKLYD u.a.) u.a. insgesamt das relative Risiko kardiovaskulärer Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingter Tod) bei Patienten mit symptomatischer pAVK relativ um 23%.13 Das relative Risiko der Verschlüsse z.B. von Bypässen am Bein nimmt nach einer älteren Metaanalyse derselben Arbeitsgruppe um 37% ab.14 Werden alle atherosklerotischen Indikationen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, pAVK u.a. gemeinsam betrachtet, ist niedrig dosierte ASS (täglich 75-150 mg) nach der Metaanalyse mindestens so wirksam wie ASS in höheren Dosierungen. Dies erachten die Autoren als ausreichend, um für die Langzeitprävention bei atherosklerotischen Erkrankungen einschließlich pAVK generell täglich 75 mg bis 150 mg ASS zu empfehlen.13 Auch in Leitlinien zur pAVK gilt diese Evidenz als ausreichend.7-11

***

Nach der im März 2007 publizierten CLIP****-Studie, an der 366 Patienten mit pAVK überwiegend im Stadium II teilnehmen, sinkt die Rate vaskulärer Komplikationen (Herzinfarkte, Schlaganfälle und Lungenembolien, auch tödlich verlaufende) unter täglich 100 mg ASS im Vergleich zu Plazebo in durchschnittlich 21 Monaten von 11% auf 3,8%. Ob eine plazebokontrollierte Studie bei diesen Patienten ethisch überhaupt noch gerechtfertigt war, erscheint uns zweifelhaft. Wegen gravierender Mängel bleibt die Studie ohne Aussagekraft. So ist insbesondere die Rate der Patienten, die in der Nachbeobachtung verloren gehen, mit 31% für ein belastbares Ergebnis deutlich zu hoch.

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CLIP = Critical Leg Ischaemia Prevention

  Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) ist zwar der einzige zugelassene Thrombozytenaggregationshemmer bei symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit, die Verordnung von niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) in dieser Indikation stellt jedoch auch haftungsrechtlich einen bestimmungsgemäßen Gebrauch dar, da Low-dose-ASS für diese Patienten in internationalen Leitlinien gleich- oder sogar vorrangig empfohlen wird.

  Wir erachten die Nutzen-Kosten-Bilanz von Clopidogrel bei symptomatischer pAVK als negativ und sehen daher bei diesen Patienten, ebenso wie bei Patienten mit Zustand nach Herzinfarkt oder Schlaganfall, eine sichere Indikation für Clopidogrel nur, wenn Kontraindikationen gegen ASS wie Asthma oder Allergien vorliegen.

(R= randomisierte Studie, M = Metaanalyse)

1

Sanofi-Aventis: Fachinformation PLAVIX, Stand Juni 2007

R

2

CAPRIE Steering Committee: Lancet 1996; 348: 1329-39

3

Sanofi-Aventis: Werbeflyer zu PLAVIX, Druckzeichen 229-100-076-318168-2669

4

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Schreiben vom 16. April 2007

5

Bayer: Fachinformation ASPIRIN N 100 mg, Stand Nov. 2005

6

BHATT, D.L. et al.: JAMA 2006; 295: 180-9

7

Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Diagnosis and Management of Peripheral Arterial Disease. A National Clinical Guideline. Stand Okt. 2006
http://www.sign.ac.uk/pdf/sign89.pdf

8

The 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Antithrombotic Therapy in Peripheral Arterial Occlusive Disease; Sept. 2004;
http://www.chestjournal.org/cgi/reprint/126/3_suppl/609S

9

ACC/AHA: Guidelines for the Management of Patients with Peripheral Arterial Disease, Stand Mai 2007
http://content.onlinejacc.org/cgi/reprint/47/6/e1

10

Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference: Peripheral Arterial Disease, 2005;
http://www.ccs.ca/download/consensus_conference/ consensus_conference_archives/CCFinalPre_CJC_Pub.pdf

11

National Institute for Health and Clinical Excellence: Clopidogrel and modified-release dipyridamole in the prevention of occlusive vascular events, Technical Appraisal Guidance 90, Mai 2005
http://guidance.nice.org.uk/TA90/guidance/pdf/English

R

12

Critical Leg Ischaemia Prevention Study Group: J. Intern. Med. 2007; 261: 276-84

13

Antithrombotic Trialist' Collaboration: BMJ 2002; 324: 71-86

M

14

Antiplatelet Trialist' Collaboration: BMJ 1994; 308: 159-68