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Neu auf dem Markt

HIV-INFEKTION: MARAVIROC (CELSENTRI)

Mit Maraviroc (CELSENTRI) gelangt der erste CCR5*-Rezeptorantagonist zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung auf den Markt. Die Zulassung ist beschränkt auf vorbehandelte Erwachsene, bei denen ausschließlich CCR5-trope HI-Viren nachgewiesen wurden.**1 Der europäische Zulassungstext ist unpräziser formuliert als in den USA, wo Maraviroc nur bei Nachweis von Resistenzen gegen mehrere antiretrovirale Wirkstoffe angewendet werden darf.2

WIRKMECHANISMUS HI-Viren benötigen neben dem CD4-Rezeptor so genannte Korezeptoren, um in die Zellen einzudringen. Sie benutzen entweder CCR5- ("R5-Viren") oder CXCR4*-Rezeptoren ("X4-Viren"). Maraviroc blockiert CCR5-Rezeptoren, was den R5-Viren den Eintritt in die Zelle verwehren soll. Das Eindringen von X4-Viren oder dualtropen Viren, die beide Rezeptoren nutzen können, wird hingegen nicht beeinflusst. Vor Behandlungsbeginn ist daher an einer frischen Blutprobe nachzuweisen, dass ausschließlich R5-Viren vorliegen.

Maraviroc wird über Zytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert, induziert oder hemmt das Enzym jedoch nicht. Bei Einnahme zusammen mit starken CYP-Induktoren wie Efavirenz (SUSTIVA) oder Rifampicin (RIFA u.a.) ist eine Verdopplung der Tagesdosierung auf zweimal 600 mg vorgesehen. Bei Kombination mit Hemmstoffen von CYP 3A4 wie (Atazanavir (REYATAZ) muss die Dosis auf zweimal 150 mg reduziert werden.3

* CCR5 = Chemokine (C-C motif) receptor 5
CXCR4 = Chemokine (C-X-C motif) receptor 4
** In den Studien wurde der etwa 700 € teure HIV-Korezeptor-Tropismustest TROFILE verwendet, der das Vorhandensein von mindestens 500 HIV-Kopien/ml voraussetzt. Bei Vorliegen von nicht mehr als 5% X4-Viren der Gesamtviruslast beträgt die Sensitivität des Tests 83%. Die Kostenübernahme durch die Krankenkassen ist bislang nicht geregelt.

WIRKSAMKEIT: Die europäische Zulassung erfolgt auf der Grundlage unveröffentlichter Zwischenergebnisse zweier identisch durchgeführter Studien mit insgesamt 1.049 Patienten, die bereits Arzneimittel aus mindestens drei der vier antiretroviralen Substanzklassen*** eingenommen haben oder bei denen Resistenzen gegenüber drei Substanzklassen nachgewiesen wurden. Sie haben mindestens 5.000 HIV-Kopien/ ml und dürfen ausschließlich mit R5-Viren infiziert sein. Es sind vorwiegend weiße Männer (mittleres Alter: 40 Jahre) mit durchschnittlich 14 Jahre lang bekannter Diagnose. Sie nehmen 24 Wochen lang täglich entweder ein- oder zweimal 300 mg Maraviroc (Reduktion der Dosis bei CYP-3A4-hemmender Begleittherapie) oder Plazebo ein. Alle Patienten werden mit einer optimierten Basistherapie, bestehend aus drei bis sechs zugelassenen antiretroviralen Substanzen, behandelt. In den Verumgruppen nimmt die Viruslast unter beiden Dosierungen stärker ab als unter Plazebo (mittlere Abnahme [log10 Kopien/ml] unter Maraviroc: -1,88 bzw. -1,96, unter Plazebo: -0,99). Die Viruslast sinkt mit dem neuen Mittel häufiger unter die Nachweisgrenze (50 Kopien/ml; Maraviroc: 44% bzw. 45,3%, Plazebo: 23%). Die Zahl der T-Helferzellen steigt stärker (106/µl bzw. 109/µl gegenüber 57/µl unter Plazebo). Der virologische Effekt hält nach zusätzlich vorgelegten Daten 48 Wochen lang an. Die einmal tägliche Dosierung scheint bei ungünstigen Ausgangswerten (niedrige CD4-Zellzahl, hohe Viruslast) etwas schlechter als die zweimalige Einnahme zu wirken. Ein Einfluss auf AIDS-definierende Erkrankungen (kein primärer Endpunkt) wird nicht beobachtet.3

*** Nukleosidanaloga wie Zidovudin (RETROVIR), nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer wie Efavirenz (SUSTIVA), Proteasehemmer wie Indinavir (CRIXIVAN), Entry-Inhibitoren wie Enfuvirtid (FUZEON; a-t 2003; 34: 68-9)

Therapieversagen ist häufig mit dem Nachweis von X4-Viren verbunden. Reanalysen alter Blutproben mit sensitiveren Testmethoden weisen darauf hin, dass die meisten der Betroffenen bereits vor Behandlungsbeginn mit diesem Virustyp infiziert waren. Die Verschiebung zu X4-Viren ist ungünstig, da sie mit einer raschen Krankheitsprogression assoziiert sein kann. Allerdings scheinen wenige Wochen nach Absetzen von Maraviroc bei den meisten Patienten wieder R5-Viren zu überwiegen.3

Bei nicht vorbehandelten Patienten wirkt Maraviroc in einer Studie schlechter als etablierte Behandlungen: Im Vergleich mit Efavirenz (SUSTIVA) misslingt der Versuch, eine Nichtunterlegenheit hinsichtlich virologischer Parameter nachzuweisen.4

STÖRWIRKUNGEN: Die Hemmung des CCR5-Rezeptors an Lymphozyten und Makrophagen kann die Immunantwort beeinflussen und theoretisch die Entwicklung von malignen, infektiösen und immunogenen Erkrankungen begünstigen. Die bisher vorliegenden Daten reichen für eine Beurteilung des Risikos nicht aus. Nach dem europäischen Bewertungsbericht gibt es keine Risikosignale.3 Allerdings treten in den Zulassungsstudien Infektionen der oberen Atemwege und Herpes-simplex-Infekte unter Maraviroc häufiger auf als unter Plazebo.

Orthostatische Hypotonie, in Dosisfindungsstudien dosislimitierend, kommt numerisch häufiger vor als unter Plazebo (6% bis 8% vs. 4% bis 7%). Auffällig sind nicht näher beschriebene schwere kardiale Störwirkungen bei sechs Patienten unter Maraviroc (keine unter Plazebo). Zwei Patienten entwickeln unter Maraviroc eine Rhabdomyolyse, einer eine Myositis.3 Da das Mittel entölte Phospholipide aus Sojabohnen enthält, darf es bei Patienten mit Allergie auf Erdnüsse oder Soja nicht angewendet werden.1

KOSTEN:Die Einnahme von täglich 600 mg Maraviroc (CELSENTRI) kostet pro Monat 1.100 € und ist etwa halb so teuer wie das in vergleichbarer Indikation zugelassene, ausschließlich parenteral anzuwendende Enfuvirtid (FUZEON, 2.032 €/ Monat für 180 mg/Tag).

Der bei HIV-Infektion als Reservetherapeutikum zugelassene CCR5-Rezeptorantagonist Maraviroc (CELSENTRI) senkt bei vorbehandelten Erwachsenen die Viruslast. Ein Einfluss auf AIDS-definierende Erkrankungen ist nicht belegt.

Langfristige Auswirkungen der Hemmung des CCR5-Rezeptors auf das Immunsystem sind derzeit nicht geklärt.

Die Anwendung ist auf Patienten zu beschränken, die mit den etablierten antiretroviralen Wirkstoffen nicht mehr erfolgreich behandelt werden können und bei denen nachweislich eine Infektion mit CCR5-tropen Viren vorliegt.

  1 Pfizer: Fachinformation CELSENTRI; Stand Sept. 2007
  2 Pfizer: US-amerikan. Produktinformation SELZENTRY, Stand Aug. 2007
  3 EMEA: Europ. Bewertungsbericht (EPAR) CELSENTRI, Stand Okt. 2007; zu finden unter: http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/c.htm
  4 VAN LUNZEN, J.: Eur. J. Med. Res. 2007; 12: 435-40

© 2007 arznei-telegramm, publiziert am 9. November 2007

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