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Therapiekritik

ACCORD-STUDIENARM GESTOPPT - Erhöhte Sterblichkeit unter normnaher Blutzuckereinstellung bei Typ-2-Diabetes

Ein günstiger Einfluss der Blutzuckersenkung auf die hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität von Patienten mit Typ-2-Diabetes ist in randomisierten kontrollierten Studien bislang nicht nachgewiesen worden. Für die überwiegende Zahl dieser Patienten lässt sich beim derzeitigen Kenntnisstand aus Endpunktstudien kein relevanter Nutzen der straffen Einstellung ableiten. Belegt ist für diese Patienten ausschließlich ein geringfügiger positiver Einfluss auf Surrogatparameter für mikrovaskuläre Schäden, während das Risiko schwerer Unterzuckerungen steigt (a-t 2002; 33: 17-8).1-3 Die Minderung von kardiovaskulären Komplikationen und Sterblichkeit bei übergewichtigen Patienten unter Metformin (GLUCOPHAGE, Generika) in der UKPDS* kann nicht durch die Blutzuckersenkung erklärt werden. Sie ist als substanzspezifischer Effekt oder als Zufallsbefund zu werten, da dieser Nutzen unter intensivierter Therapie mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen nicht beobachtet wird. 4 Viele der angebotenen Antidiabetika sind nicht einmal ausreichend auf Langzeitsicherheit hin geprüft. Die Kombination von Glibenclamid (EUGLUCON N, Generika) mit Metformin geht in der UKPDS mit signifikant erhöhter Sterblichkeit einher.4 Dennoch wird in Leitlinien, beispielsweise der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, die möglichst normnahe Blutzuckereinstellung (HbA1c < 6,5%) generell auch für Patienten mit Typ-2-Diabetes empfohlen. Dieses Ziel soll mit verschiedenen Therapiestrategien erreicht werden, darunter Kombinationen oraler Antidiabetika miteinander oder mit Insulin.5

Jetzt wird der Intensivtherapie-Arm der ACCORD**-Studie wegen Übersterblichkeit vorzeitig gestoppt. Die multizentrische, in den USA und Kanada durchgeführte Studie vergleicht den Einfluss von zwei blutzuckersenkenden Strategien auf kardiovaskuläre Komplikationen - eine intensivierte Therapie, bei der ein HbA1c-Wert unter 6% angestrebt wird, und eine konventionelle mit HbA1c-Zielwert zwischen 7% und 7,9%. Die Auswahl der Antidiabetika wird pragmatisch den behandelnden Ärzten überlassen. Alle zugelassenen Mittel können verwendet werden. Im faktoriellen Design (a-t 2003; 34: 100) wird gleichzeitig der Nutzen einer intensivierten Blutdrucksenkung sowie einer Fibrat-Statin-Kombination geprüft. Die Prüfung dieser Strategien wird fortgesetzt.6-8

10.251 im Mittel 62 Jahre alte Patienten mit durchschnittlich zehn Jahre bestehendem Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko aufgrund weiterer Risikofaktoren nehmen an der Studie teil. Bei der Hälfte der Patienten im Intensivarm wird ein HbA1c unter 6,4%, bei der Hälfte unter konventioneller Einstellung ein HbA1c unter 7,5% erreicht. Nach durchschnittlich vier Jahren sind unter straffer Blutzuckereinstellung 257 (5%) von 5.128 Patienten verstorben, unter Standardtherapie 203 (4%) von 5.123. Pro Jahr nimmt die Sterblichkeit durch normnahe Blutzuckereinstellung um 3 pro 1.000 Patienten zu. Hinweise auf spezifische Ursachen für die Todesfälle in der Intensivtherapiegruppe - beispielsweise auch auf bestimmte Antidiabetika oder Antidiabetikakombinationen - lassen sich nach Angaben der Studienleiter in den bisherigen Analysen nicht erkennen. So sollen auch Unterzuckerungen nicht zu der erhöhten Mortalität beigetragen haben. Herzinfarkte scheinen aber häufiger tödlich ausgegangen zu sein als unter Standardtherapie. Unerwartete plötzliche Todesfälle sollen zudem unter intensiver Behandlung häufiger vorgekommen sein.6,7

Aus früheren Studien gibt es neben der Übersterblichkeit unter der Kombination von Glibenclamid und Metformin weitere Hinweise auf die Schädlichkeit einer intensiveren Blutzuckerbehandlung: In der Veterans-Affairs-Diabetes-Studie kommt es unter normnaher Einstellung zu einer nichtsignifikanten Steigerung kardiovaskulärer Komplikationen, 2 in der UGDP**-Studie haben die Gruppen mit der stärksten Blutzuckersenkung die höchsten Sterberaten.1 Die Ergebnisse der ACCORD-Studie bekräftigen jetzt erneut die Erkenntnis, dass präventive Therapien, die ohne hinreichende klinische Nutzenbelege allein auf der Basis von Surrogatparametern etabliert werden, Patienten gefährden können (a-t 2002; 33: 81-3; vgl. nebenstehenden Artikel zu Ezetimib).

Die normnahe Blutzuckereinstellung steigert nach den Ergebnissen eines jetzt abgebrochenen Arms der ACCORD-Studie die Sterblichkeit von Patienten mit länger bestehendem Typ-2-Diabetes mellitus und hohem kardiovaskulären Risiko.

Schon aus den bisherigen Studien ließ sich ein günstiger Einfluss der straffen Blutzuckereinstellung auf die hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Typ-2-Diabetes nicht ableiten.

Die Ergebnisse der ACCORD-Studie bekräftigen das konservative Vorgehen in der Blutzuckertherapie: Bei der Mehrzahl der älteren Patienten genügt das Therapieziel der Vermeidung hyperglykämischer Beschwerden. Eine normnahe Einstellung verbietet sich bei Hochrisikopatienten mit länger bestehender Erkrankung.

  (R = randomisierte Studie)
R1UGDP: Diabetes 1982; 31 (Suppl. 5): 1-81
R2ABRAIRA, C. et al.: Arch. Intern. Med. 1997; 157: 181-8
R3UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Lancet 1998; 352: 837-53
R4UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Lancet 1998; 352: 854-65
 5Deutsche Diabetes Gesellschaft: Evidenzbasierte Leitlinie - antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/ leitlinien/EBL_Dm_Typ2_2003.pdf
 6National Heart, Lung, and Blood Institute: For Safety, NHLBI Changes Intensive Blood Sugar Treatment Strategy in Clinical Trial of Diabetes and Cardiovascular Disease, Pressemitteilung vom 6. Febr. 2008 http://public.nhlbi.nih.gov/newsroom/home/GetPressRelease.aspx?id=2551
 7ACCORD Telebriefing prepared remarks, 6. Febr. 2008 http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/heart/other/accord/remarks.pdf
 8ACCORD Study Website http://www.accordtrial.org/web/public/index.cfm
* UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study
** ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
UGDP = University Group Diabetes Project

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 15. Februar 2008

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