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Neu auf dem Markt

METHYLNALTREXON (RELISTOR) BEI OPIOIDINDUZIERTER OBSTIPATION

Die häufigste Störwirkung von Opioiden in der Therapie chronischer Schmerzen ist die Obstipation. Sie betrifft bis zu 70% der Patienten und kann bis zum Ileus führen. Toleranzentwicklung ist - im Gegensatz zu anderen unerwünschten Effekten der Opioide - sehr selten. Vermittelt über µ-Opioidrezeptoren im Darm verzögern Opioide unter anderem die Magenentleerung, setzen die Darmperistaltik herab und erhöhen die intestinale Flüssigkeitsabsorption. Trotz der empfohlenen regelmäßigen Prophylaxe mit Laxanzien erweist sich die opioidinduzierte Obstipation häufig als therapieresistent.1

Mit Methylnaltrexon (RELISTOR) ist seit einigen Wochen erstmals ein Opioidantagonist auf dem Markt, der die Blut-Hirn-Schranke nur eingeschränkt überwindet und daher "als peripher wirkender µ-Opioid-Rezeptorantagonist in Geweben wie dem Gastrointestinaltrakt seine Wirkung ... (entfaltet), ohne die Opioid-vermittelten analgetischen Effekte im zentralen Nervensystem zu beeinflussen."2 Zugelassen ist die Neuerung zur Behandlung der opioidinduzierten Obstipation bei erwachsenen Patienten in Palliativsituationen, die nicht ausreichend auf übliche Laxanzien ansprechen. Im Gegensatz dazu soll der in der Kombination TARGIN neben Oxycodon enthaltene Opioidantagonist Naloxon sowohl zur Prophylaxe als auch zur Therapie einer opioidinduzierten Obstipation dienen.3 Naloxon durchdringt die Blut-Hirn-Schranke gut, hat aber bei Einnahme per os aufgrund eines hohen First-pass-Effektes eine sehr geringe systemische Bioverfügbarkeit (etwa 2%) und soll daher wie Methylnaltrexon nur am Darm wirken (a-t 2006; 37: 119-20). Kontrollierte klinische Studien mit dem seit 2006 erhältlichen TARGIN, die den Nutzen von Naloxon in dieser Indikation belegen, finden wir per Datenbankrecherche (PubMed, Cochrane) bis heute nicht.*

EIGENSCHAFTEN: Methylnaltrexon ist ein Abkömmling des zentral und peripher wirkenden µ-Rezeptorantagonisten Naltrexon (NEMEXIN, Generika), kann aber im Gegensatz zu diesem als quartäres Amin die Blut-Hirn-Schranke nur sehr eingeschränkt überwinden.1,5 Es wird gewichtsabhängig dosiert: In den beiden zulassungsrelevanten klinischen Studien erhielten die Patienten 0,15 mg/kg Körpergewicht (KG) subkutan. Die jetzt empfohlenen fixen Dosierungen von 8 mg (für 38-61 kg KG) und 12 mg (bei 62-114 kg KG) sollen dem weitgehend entsprechen.5 Die plazebokontrollierte einmalige Anwendung der doppelten Dosis (0,3 mg/kg KG) bleibt im direkten Vergleich ohne Vorteile.1,5

Methylnaltrexon soll angewendet werden, um eine sofortige Darmentleerung zu induzieren: Bei jedem Dritten kommt es innerhalb von 30 Minuten zu einer Laxation.5 Empfohlen wird eine Injektion jeden zweiten Tag. Je nach klinischer Notwendigkeit können auch längere Intervalle gewählt werden. Ein Abstand von 24 Stunden ist nur dann erlaubt, wenn Patienten auf die erste Dosis nicht angesprochen haben. Diesen deutlichen Hinweis der RELISTOR-Fachinformation2 vermissen wir in der Gebrauchsinformation6 für die Anwender.

WIRKSAMKEIT: Von den beiden zulassungsrelevanten klinischen Studien liegt nur eine7 vollständig veröffentlicht vor. Eingeschlossen sind 133 Patienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung, am häufigsten Krebs (60%), aber auch mit kardiovaskulärer Erkrankung, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Demenz u.a. Ihre Lebenserwartung beträgt höchstens sechs Monate.5 Zur Schmerzstillung wenden sie seit mindestens zwei Wochen Opioide an, seit mindestens drei Tagen in stabiler Dosis. Trotz regelmäßigem Gebrauch von durchschnittlich zwei verschiedenen Laxanzien leiden sie an Obstipation, definiert als weniger als drei Darmentleerungen innerhalb der letzten Woche oder keine Defäkation seit mehr als zwei Tagen. Nach subkutaner Injektion von Methylnaltrexon (0,15 mg/kg KG) oder Plazebo alle zwei Tage über zwei Wochen zusätzlich zu ihrer bisherigen Medikation kommt es unter Verum bei signifikant mehr Patienten zu einer Darmentleerung innerhalb von vier Stunden nach der ersten Dosis (48% versus 16%) beziehungsweise nach zwei der ersten vier Injektionen (52% vs. 9%, beides primäre Endpunkte).1,7 Auch die Defäkationsraten innerhalb von vier Stunden nach jeder einzelnen der insgesamt sieben Injektionen in der Doppelblindphase der Studie sind unter dem Opioidantagonisten durchweg deutlich höher als unter Scheinmedikament (einer von vielen sekundären Endpunkten; 37-48% vs. 7-15%).7 Eine Dosisverdoppelung, die bei ungenügendem Ansprechen, definiert als weniger als drei Defäkationen innerhalb der ersten Woche, erlaubt ist und in beiden Gruppen von etwa 30% in Anspruch genommen wird, erhöht die Rate der Darmentleerungen unter Verum nur mäßig, unter Plazebo überhaupt nicht.1,5

Ein Teil der Patienten wendet Methylnaltrexon im Anschluss bis zu drei Monate offen und je nach Bedarf an, maximal aber einmal täglich (durchschnittlich alle 6 Tage1). Dabei erfolgt im Mittel auf jede zweite Injektion eine Darmentleerung,5 wobei unklar bleibt, wie viele Patienten tatsächlich profitieren. Nach Einschätzung der Zulassungsbehörden in Europa und den USA bleibt die in der Doppelblindphase beobachtete Ansprechrate erhalten.1,5 Die zweite, unveröffentlichte Phase-III-Studie, die aus einer einmaligen plazebokontrollierten Anwendung sowie einer offenen unkontrollierten Phase (max. vier Monate) besteht, stützt die Ergebnisse.1,5

Dass nur etwa jeder zweite Anwender auf Methylnaltrexon anspricht, könnte darauf beruhen, dass bei einigen Patienten möglicherweise weitere Umstände zur Obstipation beitragen (z.B. Begleitmedikation). Auch könnten bei der Entstehung der opioidinduzierten Obstipation neben peripheren auch zentrale Effekte der Opioide eine Rolle spielen.8

STÖRWIRKUNGEN: Nicht unerwartet kommt es unter Methylnaltrexon vor allem zu gastrointestinalen Effekten wie Bauchschmerz (29% gegenüber 10% unter Plazebo), Blähungen (13% vs. 6%), Übelkeit (12% vs. 5%) und Durchfall (6% vs. 2%) sowie zu Schwindel (7% vs. 2%).7

Ein Todesfall wird vom Prüfarzt als "wahrscheinlich" durch den Opioidantagonisten bedingt eingestuft: Bei einer 73-jährigen Brustkrebspatientin kommt es eine Stunde nach der Injektion zu massiver Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, und sie erleidet einen Kreislaufkollaps. Einen Tag später wird sie tot aufgefunden.5 Im europäischen Beurteilungsbericht1 und in der Fachinformation2 wird dieser Todesfall nicht erwähnt.

Mögliche zentrale Effekte werden nur explorativ ausgewertet: Demnach bleiben die mittleren Schmerzscores während der zweiwöchigen Doppelblindphase konstant und verändern sich auch während der offenen Verlängerung kaum. Hinweise auf Entzugssymptome wie Zittern, Unruhe, Gähnen oder Tränenfluss ergeben sich ebenfalls nicht.1,5,7

KOSTEN: Eine Injektion von 8 mg oder 12 mg Methylnaltrexon (RELISTOR, 1 Durchstechflasche mit 12 mg/0,6 ml: 55,11 €, 7 Flaschen 327,95 €) kostet 55 € bzw. 47 €, wobei bei der niedrigeren Dosis ein Drittel der Lösung verworfen werden muss (Österreich: 76 € bzw. 61 € pro Injektion).

Der Naltrexonabkömmling Methylnaltrexon (RELISTOR) wird als peripher wirkender Opioidantagonist zur Behandlung der opioidinduzierten Obstipation für Patienten in einer terminalen Krankheitsphase angeboten, bei denen herkömmliche Laxanzien nicht ausreichen.

Nach subkutaner Injektion zusätzlich zu Standardlaxanzien kommt es unter dem Opioidantagonisten bei etwa jedem zweiten Patienten zu einer Darmentleerung, die bei 30% innerhalb von 30 Minuten auftritt. Die Wirkung ist in unkontrollierten Studien bis zu vier Monate geprüft. Zentrale Effekte, insbesondere eine verminderte Analgesie, wurden bislang nicht beobachtet.

Die Ergebnisse sind zurückhaltend zu interpretieren, da die Studien klein (insgesamt weniger als 300 Patienten) und kurz (Doppelblindphase zwei Wochen bzw. einen Tag) sind.

An Störwirkungen fallen gastrointestinale Effekte und Schwindel auf. In der klinischen Prüfung verstirbt eine Patientin nach massiver Diarrhö und Kreislaufkollaps.

Methylnaltrexon wird ausschließlich bedarfsweise angewendet, um eine Darmentleerung zu induzieren. Für die Prophylaxe der opioidinduzierten Obstipation ist es weder geprüft noch zugelassen.

Wir halten einen Therapieversuch mit dem Opioidantagonisten für vertretbar, wenn eine opioidinduzierte Obstipation trotz adäquater Anwendung von Laxanzien nicht beherrscht werden kann.

  (R = randomisierte Studie)
  1 EMEA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) RELISTOR, Stand Juli 2008; zu finden unter: http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/r.html
  2 Wyeth: Fachinformation RELISTOR, Stand Juli 2008
  3 Mundipharma: Fachinformation TARGIN, Stand Jan. 2008
R4VONDRACKOVA, D. et al.: J. Pain 2008; online publ. am 15. Aug. 2008
  5 FDA: Medical Review Methylnaltrexone, April 2008
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2008/021964s000TOC.htm
  6 Wyeth: Beipackzettel RELISTOR, Stand Juli 2008
R7THOMAS, J. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2332-43
  8 BERDE, C., NURKO, S.: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2400-2

  * In einer kürzlich publizierten Phase-III-Studie4 wird der Einfluss von Naloxon auf die Darmtätigkeit nur explorativ und nur bei einem Teil der randomisierten Patienten geprüft. Als Nutzenbeleg eignet sich diese Studie nicht.

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 2. Oktober 2008

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