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Nebenwirkungen

SERTINDOL (SERDOLECT): KARDIOTOXIZITÄT BESTÄTIGT

Das Neuroleptikum Sertindol (SERDOLECT) ist 1998 kurz nach der Markteinführung wegen schwerer kardialer Störwirkungen mit Todesfällen vom Markt genommen worden. Dennoch wurde es 2005 von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA als Zweitwahlmittel wieder zugelassen (a-t 2006; 37: 72-3). Eine wissenschaftliche Begründung hierfür fehlt bis heute. Die von der EMEA geforderte große Sicherheitsstudie (SCoP*) ist bereits seit Februar 2008 beendet, aber immer noch nicht publiziert. Über die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA1 sind jetzt konkrete Daten zum kardialen Risiko und zur Sterblichkeit in Verbindung mit Sertindol unter anderem aus dieser Studie zugänglich. Das Beratergremium der FDA hat sich aufgrund dieser Ergebnisse gegen eine breite Anwendung bei Schizophrenie des in den USA nicht zugelassenen Mittels ausgesprochen.

* SCoP = Sertindole Cohort Prospective Study

Nach den der amerikanischen Behörde vorliegenden Zulassungsstudien mit verschiedenen Sertindoldosierungen haben insgesamt 1,3% der Patienten einen QTc-Wert über 500 Millisekunden (msec). Unter täglich 20 mg Sertindol, der hierzulande zugelassenen Höchstdosis, findet sich bei 1,9% der Anwender eine solche QTc-Verlängerung und damit dreimal häufiger als unter dem ebenfalls auffällig kardiotoxischen Ziprasidon (ZELDOX; a-t 2002; 33: 48-9). Im Mittel wird die QTc-Zeit unter 20 mg Sertindol gegenüber Plazebo um fast 27 msec verlängert.1,2

Auch die offene SCoP-Studie weist auf ein hohes arrhythmogenes Potenzial von Sertindol hin. Sie schließt knapp 10.000 Patienten mit Schizophrenie aus 38 überwiegend osteuropäischen und asiatischen Ländern und fast 600 Einrichtungen ein, darunter private Praxen und periphere Krankenhäuser. Die Patienten werden "naturalistisch", also nicht nach strengen Diagnosen mittels gängiger Klassifikationssysteme ausgewählt.1-4 Entsprechend den europäischen Zulassungsbedingungen muss eine Vorbehandlung fehlgeschlagen sein, damit die Patienten entweder zu Sertindol oder Risperidon (RISPERDAL, Generika) randomisiert werden können. Primäre Endpunkte sind Gesamtmortalität und Hospitalisierung wegen kardialer Ereignisse einschließlich Arrhythmie.1-4 Sekundär werden Todesfälle nach Ursachen erfasst und aufgrund einer von der FDA vorgeschlagenen Protokolländerung nach Einschluss von knapp 2.000 Teilnehmern auch Suizide und Suizidversuche. In Abstimmung mit der EMEA, nicht jedoch mit der FDA, die dies distanzierend betont, soll in der SCoP-Studie selbst dann noch von einer Nichtunterlegenheit von Sertindol ausgegangen werden, wenn es hinsichtlich der Mortalität 50% schlechter abschneidet als Risperidon.1,3

Der Beobachtungszeitraum ist für Sertindolanwender (6.600 Patientenjahre) insgesamt kürzer als für Risperidonanwender (7.600 Patientenjahre). Der Unterschied beruht offenbar auf vermehrten Abbrüchen wegen Störwirkungen, insbesondere wegen asymptomatischer EKG-Befunde. So werden Patienten auch bei QTc-Werten unter 500 msec ausgeschlossen. Da regelmäßige EKG-Kontrollen jedoch nur in der Sertindol- und nicht in der Risperidon-Gruppe erfolgen,1 ist von einem Bias auszugehen.

Trotz des um tausend Patientenjahre kürzeren Beobachtungszeitraums und der mutmaßlichen Risikominimierung für Sertindol durch EKG-Kontrollen ist die Gesamtmortalität unter Sertindol (64 Todesfälle) gegenüber Risperidon (n = 61) numerisch höher. Bei einer oberen Grenze des Konfidenzintervalls (CI) von 1,6 ist nach Analyse der FDA selbst die mit 50% hoch gewählte Nichtunterlegenheitsgrenze überschritten.1,2

Kardiale Todesfälle kommen unter Sertindol (31) dreimal häufiger vor als unter Risperidon (12). Plötzliche Todesfälle, die von den Experten der FDA als relevantester Sicherheitsendpunkt gewertet werden, sind unter Sertindol sogar fünffach häufiger (13 vs. 3; Hazard Ratio 5,1; 95% CI 1,5-17,9).1,2

Obwohl die lebensbedrohliche Rhythmusstörung Torsade de pointes in Studien üblicherweise nicht entdeckt wird - die Patienten sterben meist akut am plötzlichen Herztod - wird diese unter Sertindol bei insgesamt drei Patienten im klinischen Studienprogramm und in der SCoP-Studie festgestellt.1 Da bei den am plötzlichen Herztod Verstorbenen das jeweils letzte EKG nach Auswertung der FDA unauffällig war,1 scheinen regelmäßige EKG-Kontrollen Todesfälle nicht sicher verhindern zu können. Neben langfristigen Risikofaktoren wie weibliches Geschlecht, Langsammetabolisierung und QT-Syndrom sind im Verlauf auch akute Risiken wie Leberschädigung, Herzinsuffizienz, Elektrolytstörung oder Wechselwirkungen mit neu angesetzter Begleitmedikation zu berücksichtigen.

Hinsichtlich Suiziden und Suizidversuchen unterscheiden sich Sertindol und Risperidon nicht wesentlich (47 vs. 63 Ereignisse, p = 0,258).1,2

Das Neuroleptikum Sertindol (SERDOLECT), das wegen früher Risikosignale zur Kardiotoxizität 1998 vom Markt genommen wurde, ist 2005 ohne wissenschaftliche Begründung von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA in Europa wieder zugelassen worden.

Die Veröffentlichung der von der EMEA geforderten großen Sicherheitsstudie SCoP ist längst überfällig.

Unter Sertindol ist nach Daten, die der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA vorliegen, mit beträchtlicher Kardiotoxizität zu rechnen: unter täglich 20 mg mit QTc-Verlängerung über 500 msec bei 1,9% der Patienten und nach Ergebnissen der SCoP-Studie im Vergleich zu Risperidon (RISPERDAL, Generika) mit fünffach häufigeren plötzlichen Todesfällen.

Wir raten dringend von der Anwendung ab.

 1FDA: Expertenmeeting am 7. Apr. 2009 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/transcripts/2009-4424t1-part1.pdf
 2LAUGHREN, T.P. (FDA Memorandum) vom 10. März 2009 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/briefing/2009-4424b1-01-FDA.pdf
 3PEUSKENS, J. et al.: Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2008; 17: 425-33
 4Clinicaltrials.gov, SCoP-Studie, registriert 5. März 2009; http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00856583

© 2009 arznei-telegramm, publiziert am 15. Mai 2009

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